前列腺癌(prostate cancer)是發(fā)生于男性前列腺組織中的惡性腫瘤,是前列腺腺泡細(xì)胞異常無(wú)序生長(zhǎng)的結(jié)果,已位居全球男性惡性腫瘤發(fā)病第二位。目前，手術(shù)、放療和雄激素剝奪療法（ADTs）是前列腺癌高?；颊叩囊痪€治療選擇。雄激素受體AR對(duì)于正常前列腺中前列腺組織的功能、存活和分化是必需的。然而，AR在前列腺癌和一部分乳腺癌的發(fā)生和進(jìn)展中也起著關(guān)鍵作用。

有研究表明各種癌癥可以通過獲得譜系可塑性來獲得對(duì)靶向治療的耐藥性，譜系可塑性的獲得可能導(dǎo)致細(xì)胞過渡到干細(xì)胞樣和多譜系狀態(tài)，然后再分化到新的譜系或可能直接轉(zhuǎn)分化到不同的譜系，如神經(jīng)內(nèi)分泌(NE)樣譜系。但針對(duì)譜系可塑性驅(qū)動(dòng)的耐藥性的治療方法目前還不存在，這突出了確定驅(qū)動(dòng)譜系可塑性的藥物靶點(diǎn)的臨床緊迫性。

2022年3月來自美國(guó)德克薩斯大學(xué)的牟平團(tuán)隊(duì)，發(fā)表在Nature Cancer題為Ectopic JAK-STAT activation enables the transition to a stem-like and multilineage state conferring AR-targeted therapy resistance的研究發(fā)現(xiàn)了JAK-STAT是克服譜系可塑性驅(qū)動(dòng)的AR靶向治療耐藥性的令人信服的治療靶點(diǎn)。

作者發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（NEPC）中，rb1和p53的缺失非常普遍，rb1/p53的缺失還伴隨SOX2的上調(diào)，而JAK-STAT信號(hào)通路是唯一與TP53/RB1缺失和SOX2上調(diào)同時(shí)發(fā)生改變的癌癥相關(guān)通路。利用JAK1抑制劑Filg，通過體外細(xì)胞增值實(shí)驗(yàn)，體內(nèi)小鼠成瘤實(shí)驗(yàn)，以及類器官培養(yǎng)體系，揭示了Filg單獨(dú)使用可以抑制TP53/RB1缺失的Pca生長(zhǎng)，而Filg與Enz連用后抑制效果更佳。

qPCR結(jié)果和IF染色實(shí)驗(yàn)確證了JAK1抑制劑Filg可以恢復(fù)Pca類器官的AR信號(hào)和luminal細(xì)胞譜系特征，抑制干細(xì)胞和基底細(xì)胞的譜系特征，以及EMT相關(guān)基因表達(dá)。類器官實(shí)驗(yàn)則直觀地顯示，JAK1受抑制后，類器官地惡性表型被逆轉(zhuǎn)，恢復(fù)了較為正常的腔體結(jié)構(gòu)。

總結(jié)來說，NEPC的發(fā)生不是一蹴而就的，TP53/RB1的缺失、SOX2的過表達(dá)正反饋上調(diào)JAK-STAT通路使其過度到干細(xì)胞樣多譜系的中間狀態(tài)，不是簡(jiǎn)單的從細(xì)胞直接轉(zhuǎn)變?yōu)榘?，而是分步?shí)現(xiàn)。該文章通過一些列實(shí)驗(yàn)及生信分析證實(shí)了從正常前列腺細(xì)胞到干細(xì)胞樣多譜系，JAK-STAT信號(hào)起到關(guān)鍵作用，這一發(fā)現(xiàn)提供了克服AR靶向治療耐藥性的潛在治療靶點(diǎn)。

▍以上內(nèi)容來自伯楨生物編輯部

撰文：章博

編輯：伯楨生物

版權(quán)說明：

本文由伯楨生物編輯部撰寫，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)過授權(quán)請(qǐng)勿以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。所刊登的所有作品的著作權(quán)均為伯楨生物所擁有。伯楨生物保留所有法定權(quán)利，違者必究。