mTOR Signaling Pathway

mTOR：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)

是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，為磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶(phosphatidy-linositol kinase-related kinase, PIKK)蛋白質(zhì)家族成員。mTOR 進(jìn)化上相對保守，可整合營養(yǎng)、能量及生長因子等多種細(xì)胞外信號(hào)，參與基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、核糖體合成等生物過程，在細(xì)胞生長、凋亡、自噬及代謝等過程中發(fā)揮了極為重要的作用。

雷帕霉素于1964首次被發(fā)現(xiàn)，具有免疫抑制和抗腫瘤特性

mTOR在1994年被發(fā)現(xiàn)，可調(diào)控細(xì)胞生長，增殖，生存

以兩種復(fù)合體形式存在：

它們接受著不同的調(diào)控，也有不同的作用。mTORC1主要調(diào)節(jié)著細(xì)胞生長和代謝，對雷帕霉素敏感。mTORC2主要調(diào)節(jié)細(xì)胞存活，增殖和細(xì)胞骨架重塑，對雷帕霉素不敏感。

1.mTORC1（5種組分）

(1) mTOR：復(fù)合物的催化亞基。

(2) Raptor：mTOR調(diào)控相關(guān)蛋白質(zhì)，促進(jìn)mTORC1的底物募集。

(3) mLST8/gβl：與mTORC1催化結(jié)構(gòu)域相關(guān)聯(lián)，可以穩(wěn)定激酶活化，但是該蛋白卻不影響體內(nèi)mTORC1活性。

(4) PRAS40和DEPTOR： mTORC1的兩種抑制性亞基。當(dāng)mTORC1的活性降低時(shí)，PRAS40和Deptor被招募，進(jìn)一步的抑制mTORC1表達(dá)。而當(dāng)mTORC1激活后，直接磷酸化PRAS40和Deptor，降低他們的抑制作用并進(jìn)一步激活mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)。

2.mTORC2（6種組分）

(1) mTOR：與mTORC1一樣，屬于復(fù)合物催化亞基。

(2) Rictor：與復(fù)合體1中的Raptor不同，是對雷帕霉素不敏感的mTOR伴侶，促進(jìn)mTOR復(fù)合物與底物結(jié)合。

(3) mLST8：與mTORC1一樣。與mTORC2催化結(jié)構(gòu)域相關(guān)聯(lián)，可以穩(wěn)定激酶活化，但是該蛋白影響體內(nèi)mTORC2活性。

(4) Deptor:：mTORC2的抑制性亞基，目前是mTORC2的唯一特征性內(nèi)源性抑制劑。

(5) mSIN1：屬于哺乳動(dòng)物應(yīng)激激活的蛋白激酶相互作用蛋白。

(6) Protor1/2：mTOR的調(diào)節(jié)亞基。

mTORC1的調(diào)節(jié)：（在溶酶體膜上）

1.mTORC1的上游---多種復(fù)雜信號(hào)影響mTOR通路

mTORC1促進(jìn)細(xì)胞生長的過程主要由生長因子、能量狀態(tài)、含氧量和氨基酸等多種信號(hào)調(diào)節(jié)。參與調(diào)節(jié)mTORC1活性的最重要蛋白質(zhì)是結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物TSC（Tuberous Sclerosis Complex）。而Rheb作為小Ras相關(guān)GTP酶，在活性狀態(tài)下會(huì)激活mTORC1。TSC又通過使Rheb失活來抑制mTORC1。

（1）生長因子——正調(diào)節(jié)mTORC1

1）Insulin/insulin-like growth factor-1 (IGF-1) pathway:?胰島素及其表面受體的結(jié)合，促進(jìn)酪氨酸激酶活性，募集IRS1（胰島素受體底物），激活PI3K，在細(xì)胞質(zhì)膜上募集和活化AKT。活化的AKT會(huì)抑制TSC從而激活mTORC1。

Insulin——激活A(yù)KT——抑制TSC2

即AKT——激活MTORC1

2）Receptor tyrosine kinase-dependent Ras signaling:該途徑通過激活Erk來抑制TSC，從而激活mTORC1。

Ras——激活ERK1/2——抑制TSC2

即Ras——激活MTORC1

（2）低能量狀態(tài)、缺氧及DNA損傷---負(fù)調(diào)節(jié)mTORC1

1）低能量狀態(tài)：細(xì)胞中能量缺少比如葡萄糖缺失的時(shí)候，會(huì)激活能量響應(yīng)調(diào)節(jié)子AMPK，AMPK可以磷酸化并激活TSC從而間接抑制mTORC1。同時(shí)AMPK也可以直接磷酸化mTORC1的Raptor來直接抑制mTORC1。缺氧：缺氧狀態(tài)也會(huì)通過激活A(yù)MPK來抑制mTORC1。

LKB1，AMP——激活A(yù)MPK——激活TSC2——抑制Rheb——激活MTOR

即AMPK——抑制MTORC1

2） DNA損傷：DNA損傷響應(yīng)通路通過激活p53的靶基因如AMPK的調(diào)節(jié)亞基AMPKβ及TSC2等來抑制mTORC1。

DNA Damage——激活p53——激活TSC2

即DNA Damage/p53——抑制MTORC1

（3）氨基酸---正調(diào)節(jié)mTORC1

1> 胞漿內(nèi)：亮氨酸和精氨酸通過包含GATOR1和GATOR2復(fù)合體的獨(dú)特途徑向mTORC1發(fā)出信號(hào)。Sestrin2是亮氨酸的氨基酸傳感器，CASTOR1是精氨酸的氨基酸傳感器。

2> 溶酶體內(nèi)：精氨酸通過溶酶體氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC38A9與Rag-Regulator-v-ATPase復(fù)合物的相互作用來激活mTORC1。

arginine精氨酸——抑制CASTOR1——抑制GATOR2——抑制GATOR1——抑制RAG

即arginine精氨酸——激活MTORC1

Leucine亮氨酸——抑制Sestrin2——抑制GATOR2——抑制GATOR1——抑制RAG

即Leucine亮氨酸——激活MTORC1

mTORC1激活后效應(yīng)

（1）mTORC1——磷酸化激活p70S6K（p70核糖體S6激酶 (S6K)，影響多種下游信號(hào)）

1）p70S6K——磷酸化激活CAD——參與嘧啶合成

2）p70S6K——抑制eEF2K——抑制eEF2（蛋白質(zhì)伸長合成必需）

3）p70S6K——磷酸化激活eIF4B——核糖體多肽翻譯

蛋白質(zhì)的周轉(zhuǎn)（protein turnover）:mTORC1通過對下游部分蛋白如ULK1,TFEB等的抑制作用來抑制自噬、溶酶體的合成及蛋白酶體的聚集?？傊琺TORC1抑制了蛋白的分解代謝導(dǎo)致了蛋白的合成代謝