——摘 要——

近年來，腫瘤免疫治療取得了突破。然而，腫瘤免疫治療，尤其是抗PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，僅對小部分實(shí)體癌癥患者有效。如何提高癌癥免疫治療的效率是一個(gè)亟待解決的問題。眾所周知，腫瘤微環(huán)境（TME）的狀態(tài)是影響腫瘤免疫治療效果的重要因素，近年來，TME中的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）備受關(guān)注。CAF作為TME的主要成分之一，通過分泌細(xì)胞因子和囊泡與癌癥細(xì)胞和免疫細(xì)胞相互作用，參與ECM重塑，最終影響免疫反應(yīng)過程。隨著對CAF異質(zhì)性的深入研究，為尋找聯(lián)合免疫治療的靶點(diǎn)和預(yù)測免疫效果提供了新的策略。在這篇綜述中，研究者重點(diǎn)關(guān)注CAF在固體癌癥免疫微環(huán)境中的作用，然后進(jìn)一步闡述CAF影響抗PD-1/PD-L1免疫治療的潛在機(jī)制和途徑。此外，研究者總結(jié)了CAFs相關(guān)靶點(diǎn)和標(biāo)記物在實(shí)體瘤中的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

圖1. CAF調(diào)節(jié)TME影響PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療的機(jī)制

1. CAF分泌VEGF、TGF-β、CXCL12等，促進(jìn)Treg募集、遷移和FOXP3+Treg分化。后者通過分泌IL-35和IL-10促進(jìn)CD8+T細(xì)胞功能障礙。

2. 
   

   CAF分泌WnT2等，從而抑制DC細(xì)胞介導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。

3. CAF分泌TGF-β、MMP-1、HA等，重塑ECM，增加剛性，防止免疫細(xì)胞浸潤。

4. TGF-β和CLCF1將TAN分化為促腫瘤類型；IL-6通過TAN促進(jìn)PD-L1的表達(dá)，導(dǎo)致免疫耐受的形成；SDF-1α和CXCR2促進(jìn)TAN向腫瘤組織的遷移。

5. CAF產(chǎn)生MCP-1、IL-8、SDF-1等，以促進(jìn)單核細(xì)胞募集，誘導(dǎo)TAM向M2表型分化，損害效應(yīng)T細(xì)胞功能，并增加TAM表面PD-L1的表達(dá)水平，損害其吞噬功能。

圖2. CAF影響PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療相關(guān)的調(diào)節(jié)途徑

1. WNT2上調(diào)DC前體上的SOCS3，從而抑制JAK2/STAT3通路并阻斷DC分化和成熟。

2. 
   

   TGF-β1通過JNK/AP1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞中LN-γ2的表達(dá)，從而阻止T細(xì)胞侵襲癌巢。

3. CAF分泌CXCL5與癌癥細(xì)胞上的CXCR2結(jié)合，然后激活PI3K/AKT通路，促進(jìn)PD-L1在癌癥細(xì)胞表面的表達(dá)。

4. 當(dāng)miR-92被癌癥細(xì)胞攝取后，它作用于LATS2/YAP1信號傳導(dǎo)并增加PD-L1轉(zhuǎn)錄活性。缺氧誘導(dǎo)CAFS分泌circeIF3K，其作用于miR-214/PD-L1軸，最終導(dǎo)致免疫逃避。

圖3. 腫瘤細(xì)胞通過不同的機(jī)制驅(qū)動(dòng)CAF以影響免疫效果

1. 通過直接分泌細(xì)胞因子或間接刺激原始淋巴細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞作用于NF-κB信號通路，激活成纖維細(xì)胞，將其分化為促炎表型，然后CAF作用于JNK-IL-1-CXCL9/10-CXCR3軸以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

2. Pin1促進(jìn)CAF增殖，促進(jìn)纖維結(jié)締組織增殖和免疫抑制TME的形成，這反過來又有助于癌癥的進(jìn)展。

表1. CAFs衍生的外泌體影響免疫治療中的信號通路

圖4.?CAF影響不同實(shí)體癌中PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療

1. 在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）或食管鱗癌（ESCC）中，CAF通過促進(jìn)癌癥細(xì)胞分泌Ln-γ2來防止T細(xì)胞滲入癌巢。

2. 
   

   CAFs衍生的WNT2抑制DC細(xì)胞的分化，并最終損害ESCC中T細(xì)胞的殺傷。

3. 缺氧誘導(dǎo)CAFS分泌CirceIF3K，通過miR-214/PD-L1軸誘導(dǎo)結(jié)直腸癌（CRC）細(xì)胞PD-L1表達(dá)，導(dǎo)致免疫逃逸。

4. 外顯子miR-92作用于LATS2-YAP1軸，增加乳腺癌癥細(xì)胞PD-L1的轉(zhuǎn)錄水平。最終，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡和增殖障礙。

表2. CAFs相關(guān)標(biāo)記物在臨床實(shí)體瘤免疫中的應(yīng)用

——結(jié) 論——

在TME中，基質(zhì)細(xì)胞與免疫細(xì)胞和ECM相互作用，以促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境的形成和穩(wěn)定性。作為TME的重要組成部分，CAF通過分泌多種細(xì)胞因子和傳導(dǎo)不同的信號通路，刺激微環(huán)境中免疫細(xì)胞和ECM的分化和功能?；贑AF在抵抗PD-1/PD-L1免疫治療中的免疫抑制作用和相關(guān)機(jī)制，研究人員發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)關(guān)鍵分子，如TGF-β、Ln-γ2、Wnt2和外泌體分子。目前，已經(jīng)在臨床實(shí)驗(yàn)中開發(fā)了靶向CAF生物標(biāo)志物、機(jī)制中的“星形”分子和限制ECM重塑的治療策略，從而提高了腫瘤免疫效力。引人注目的是，聯(lián)合靶向阻斷方法已經(jīng)取得了很好的結(jié)果，即提高了患者生存率，增強(qiáng)了對PD-1/PD-L1的免疫效果。然而，實(shí)體瘤的適應(yīng)性抵抗仍然是一個(gè)未解決的問題。CAF亞群和功能異質(zhì)性的存在為我們闡明其機(jī)制提供了障礙。同時(shí)，這也暗示在不同的腫瘤中可能存在更復(fù)雜和令人驚訝的機(jī)制。因此，為了提高聯(lián)合靶向治療的準(zhǔn)確性，在不同實(shí)體瘤中找到更可靠和特異的抗腫瘤CAFs標(biāo)記物，癌癥中纖維間質(zhì)的豐富對實(shí)體瘤的預(yù)后也具有重要的參考價(jià)值。在不久的將來，實(shí)體瘤中促進(jìn)或激活抗腫瘤免疫應(yīng)答的深層機(jī)制仍有待探索。

參考文獻(xiàn)

Pei L, Liu Y, Liu L, Gao S, Gao X, Feng Y, Sun Z, Zhang Y, Wang C. Roles of cancer-associated fibroblasts (CAFs) in anti- PD-1/PD-L1 immunotherapy for solid cancers. Mol Cancer. 2023 Feb 10;22(1):29. doi: 10.1186/s12943-023-01731-z. PMID: 36759842; PMCID: PMC9912573.