近年來，腫瘤免疫治療發(fā)展迅速，特別是PD-1/PD-L1抑制劑與化療的聯(lián)合應(yīng)用方案，已經(jīng)成為不少腫瘤治療的新標(biāo)準(zhǔn)。然而，化療引起的全身毒副反應(yīng)仍然是臨床亟待解決的難題。

抗體偶聯(lián)藥物（ADC），可有效改善化療藥物的治療窗口。因此，設(shè)計(jì)PD-L1靶向ADC藥物，也是極具前景的研發(fā)方向。

作者：北北

ADC與ICIs的雙向奔赴

ADC藥物是由Antibody、Linker和Payload三部分偶聯(lián)組成，融合了Payload的化療藥物毒性和抗體靶向作用的新型腫瘤靶向治療藥物。近年來，隨著偶聯(lián)技術(shù)的突破、新型連接子和有效載荷的引入，ADC藥物發(fā)展逐步進(jìn)入快速軌道。目前，已有14款A(yù)DC獲得批準(zhǔn)，100多款產(chǎn)品處于臨床階段。據(jù)預(yù)測(cè)，ADC藥物的市場(chǎng)規(guī)模到2026年預(yù)計(jì)將超過164億美元，足見ADC賽道競爭激烈程度。

ADC治療實(shí)體瘤的里程碑事件

近年來，以PD-1、PD-L1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑促進(jìn)了腫瘤免疫治療的高速發(fā)展，成為手術(shù)、放療、化療、靶向治療之后，又一有效的腫瘤治療手段。然而，由于腫瘤的異質(zhì)性及PD-L1表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制復(fù)雜性，以及大分子抗PD-L1單抗對(duì)致密性腫瘤的滲透性較差，導(dǎo)致抗PD-L1單抗的臨床應(yīng)用受到很大限制，患者的總體客觀緩解率在15%—30%左右。

為了提升腫瘤患者的響應(yīng)率及治療效果，抗PD-1單抗已經(jīng)開始與化療、靶向治療和放療進(jìn)行聯(lián)用探索。特別是化療。由于化療可以導(dǎo)致免疫原性細(xì)胞死亡，從而使更多的腫瘤抗原得以釋放，有效促進(jìn)免疫反應(yīng)的激活。另外，還可以減少免疫抑制細(xì)胞的數(shù)量和活性。因此，化療是免疫聯(lián)合的主要選擇方案。然而，化療引起的全身副作用仍然是一個(gè)棘手問題。

ADC抗腫瘤作用機(jī)制

鑒于PD-L1在多個(gè)腫瘤類型中均有表達(dá)，且在正常組織中的表達(dá)有限。因此，將ADC藥物與抗PD-L1單抗結(jié)合以產(chǎn)生雙功能PD-L1靶向ADC，將是一個(gè)非常有前景的研發(fā)方向。

PD-L1靶向ADC研發(fā)探索

目前，已經(jīng)有多款PD-L1靶向的ADC藥物處于臨床前及I期試驗(yàn)探索階段。進(jìn)度最快的為ADC賽道領(lǐng)頭羊——Seagen公司旗下的SGN-PDL1V。

Seagen公司已經(jīng)推動(dòng)多款A(yù)DC產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化的進(jìn)程。鑒于Seagen的超強(qiáng)研發(fā)實(shí)力和產(chǎn)品管線前景，制藥巨頭默克發(fā)起對(duì)Seagen的收購，外界預(yù)估這筆交易規(guī)模有可能超過400億美元。一時(shí)間，再次引爆外界對(duì)Seagen的研發(fā)管線的興趣。

Seagen公司產(chǎn)品管線

來源：2022JPM

Seagen管線中的SGN-PDL1V處于研發(fā)早期階段，靶向PD-L1的新型ADC產(chǎn)品，Payload采用的是MMAE。MMAE（一甲基澳瑞他汀 E）是ADC使用最廣泛的有效載荷，約占總數(shù)的30%，主要通過抑制微管蛋白聚合而起到有效的有絲分裂抑制作用。

ADC在腫瘤組織中顯示＞100倍的藥物濃度，極大擴(kuò)大了細(xì)胞毒素的治療窗口，能夠有效減少全身化療導(dǎo)致的毒副反應(yīng)，從而有效實(shí)現(xiàn)ADC與其他腫瘤治療手段的連用探索。其次，SGN-PDL1V的連接子為蛋白酶可切割型?？贵w為全人源的抗PD-L1單克隆抗體（Seagen PD-L1單抗）。Seagen PD-L1單克隆抗體利用人類IgG1-Fc骨架，經(jīng)過工程化改造，消除了Fc段的效應(yīng)器功能，包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）、抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）。

SGN-PDL1V 作用機(jī)制

來源：2021SITC

2021年癌癥免疫治療學(xué)會(huì)（SITC）年會(huì)期間，公布了SGN-PDL1V的臨床前研究數(shù)據(jù)，特點(diǎn)如下：

SGN-PDL1V表現(xiàn)出高細(xì)胞內(nèi)吞率和強(qiáng)細(xì)胞毒殺活性

快速內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)：與其他已經(jīng)批準(zhǔn)上市的抗PD-L1單抗相比，Seagen PD-L1單抗能夠?qū)崿F(xiàn)更快的細(xì)胞內(nèi)化和蛋白水解。

在體外對(duì)癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒殺活性：與內(nèi)化數(shù)據(jù)一致，SGN-PDL1V在PD-L1陽性的癌細(xì)胞中能夠有效進(jìn)行藥物傳遞并誘導(dǎo)細(xì)胞毒性的產(chǎn)生，而在PD-L1陰性細(xì)胞中未產(chǎn)生相關(guān)活性。

SGN-PDL1V具有PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)阻斷潛力

SGN-PDL1V體外阻斷PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)通路：SGN-PDL1V與未結(jié)合Payload的SeagenPD-L1單抗對(duì)于PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)通路的阻斷效率相當(dāng)，表明設(shè)計(jì)為ADC后不會(huì)影響PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)通路的阻斷活性。

PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)通路阻斷活性檢測(cè)

Seagen PD-L1單抗體內(nèi)抗腫瘤活性提示PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)阻斷活性：表達(dá)人PD-L1的免疫活性MC38模型能夠?qū)崿F(xiàn)PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)阻斷活性的評(píng)判。（操作流程：將表達(dá)人PD-L1的MC38細(xì)胞皮下植入表達(dá)人細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域嵌合PD-1和PD-L1的雌性C57BL/6小鼠體內(nèi)。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到100-150 mm3時(shí)，每3天靜脈注射供試品，共3次。每個(gè)治療組包括10只小鼠。）

Seagen PD-L1單抗抗腫瘤活性試驗(yàn)

目前，Seagen公司也正在開發(fā)能夠同時(shí)評(píng)估SGN-PDL1V的細(xì)胞毒性和檢查點(diǎn)阻斷的作用機(jī)制驗(yàn)證的模型。

基于臨床前的研究數(shù)據(jù)，Seagen公司已于2022年啟動(dòng)I期臨床試驗(yàn)（NCT 05208762），旨在評(píng)估SGN-PDL1V在實(shí)體瘤（NSCLC、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、食管癌、卵巢癌、黑色素瘤）患者中的安全性。研究分為3個(gè)部分：A、B部分將探索SGN-PDL1V的給藥劑量；C部分將使用A、B部分確定的給藥劑量來評(píng)估SGN-PDL1V的安全性，計(jì)劃招募患者數(shù)305名。足見Seagen公司對(duì)于SGN-PDL1V抱有的巨大期望。

除了SGN-PDL1V進(jìn)入到I期臨床階段外，還有幾款PDL1-ADC產(chǎn)品處于臨床前階段，主要的差異性無非是linker、payload、antibody的選擇上。

Linker的選擇

有研究團(tuán)隊(duì)開始嘗試在linker的選擇上進(jìn)行突破。由于腫瘤細(xì)胞外環(huán)境本質(zhì)上是酸性的，酸性pH響應(yīng)連接子也常被用于ADC的研究設(shè)計(jì)，以便payload（例如：Dox，表柔比星）可以在腫瘤環(huán)境中選擇性釋放。

PDL1-Dox ADC作用機(jī)制

研究團(tuán)隊(duì)將含有腙連接子引入PDL1-Dox ADC，該ADC將在腫瘤細(xì)胞環(huán)境中選擇性切割。此外，研究團(tuán)隊(duì)使用PEG間隔物來提高抗體的水溶性并維持PDL1-Dox的血液循環(huán)。

抗體選擇

抗體選擇上，也有研究團(tuán)隊(duì)選用已經(jīng)獲批上市的抗PD-L1單抗——阿替利珠單抗，設(shè)計(jì)思路為：阿替利珠單抗通過經(jīng)典的二肽（纈氨酸-丙氨酸）連接子與MMAE結(jié)合，生成雙功能PD-L1-ADC。

雙功能PD-L1靶向ADC的機(jī)制

通過基礎(chǔ)前研究發(fā)現(xiàn)，相較于阿維魯單抗，阿替利珠單抗具有更高的內(nèi)吞效率，是理想的PD-L1-ADC產(chǎn)品的抗體選擇。

總結(jié)

隨著腫瘤治療手段的不斷推陳出新，多靶點(diǎn)、多機(jī)制協(xié)同抗腫瘤的觀念逐步成為抗腫瘤藥物研發(fā)的一個(gè)方向。

鑒于ADC和ICIs近年來在腫瘤治療領(lǐng)域取得的突破性進(jìn)展，已經(jīng)有不少企業(yè)開始嘗試ADC聯(lián)合PD-1/L1抑制劑的聯(lián)用探索，并取得了令人鼓舞的療效數(shù)據(jù)。同時(shí)，正如本文介紹的Seagen公司的SGN-PDL1V，設(shè)計(jì)為PDL1-ADC，相較于ADC與ICIs的聯(lián)用方案，會(huì)否能展示出更好的抗腫瘤活性和可耐受的安全性呢？這是另一個(gè)值得深究的話題。

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