撰文：Dr韋

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

近日，CCTV2《中國經(jīng)濟(jì)大講堂》欄目聚焦了糖尿病管理的新技術(shù)，其中提到前沿技術(shù)，包括以基因檢測為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)用藥，以及數(shù)字可視化，比如智能可穿戴設(shè)備，此外強(qiáng)調(diào)對于嚴(yán)重的并發(fā)癥，再生醫(yī)學(xué)應(yīng)該站在前列，比如干細(xì)胞治療等等，盡管這還處在一種探索的狀態(tài)。

糖尿病作為一種常見的慢性疾病，威脅著越來越多人的健康。干細(xì)胞作為一種新興的疾病治療手段，在治療糖尿病及其嚴(yán)重并發(fā)癥方面也顯示出巨大潛力，甚至有根本性治療糖尿病的勢頭。

中國人民解放軍總醫(yī)院的母義明教授曾表示：“干細(xì)胞治療作為生物技術(shù)，是目前所有降糖方案中唯一能針對糖尿病的核心機(jī)制逆轉(zhuǎn)糖尿病自然病程的治療方法。”

干細(xì)胞是治療糖尿病的“安全細(xì)胞”

干細(xì)胞是一種具有自我更新復(fù)制和多向分化潛能的細(xì)胞，作為再生醫(yī)學(xué)的“明星細(xì)胞”，干細(xì)胞在組織重建方面具有良好的前景。

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞是臨床應(yīng)用最廣泛的干細(xì)胞，它可直接分化成血管內(nèi)皮細(xì)胞和皮膚組件。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞通過分泌生長因子和相關(guān)細(xì)胞因子促進(jìn)傷口愈合，如表皮生長因子、堿性成纖維生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、TGF?β、胰島素生長因子1及IL?8等，通過促進(jìn)血管形成、組織再生及募集內(nèi)源性干細(xì)胞，促進(jìn)傷口愈合。

研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞在治療糖尿病上具有明顯優(yōu)勢。

首先，干細(xì)胞能夠分化為β細(xì)胞，增加胰島素的分泌；

其次，干細(xì)胞可以通過抑制T細(xì)胞增殖和減少炎癥反應(yīng)來調(diào)節(jié)免疫組效應(yīng)，可以保護(hù)β細(xì)胞免受自身免疫攻擊；此外，干細(xì)胞可以通過旁分泌作用分泌細(xì)胞因子，增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化和增殖能力，有助于提高β細(xì)胞的存活率[1]。

發(fā)表在《Systematic reviews》上的一篇綜述[2]，薈萃分析系統(tǒng)評估了間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞移植治療I 型糖尿病的安全性和有效性。納入的研究中有6項(xiàng)涉及到間充質(zhì)干細(xì)胞移植，接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植的50 名患者中，5 名患者獲得良好療效，達(dá)到一段時(shí)間不需要注射胰島素的效果；其中23 名參與者的每日胰島素總量（TDD）降低，并且在這些患者中未觀察到不良反應(yīng)。Meta分析顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞治療I型糖尿病是有效的。

納入的研究中，有21項(xiàng)涉及到造血干細(xì)胞移植。在 491 名患者中進(jìn)行了造血干細(xì)胞移植，其中168 名患者獲得良好療效，達(dá)到一段時(shí)間不需要注射胰島素的效果；332 名患者的每日胰島素總量（TDD）有所降低。但在該組中出現(xiàn)了幾起危及生命的并發(fā)癥和死亡的不良事件，其中2 名患者因敗血癥而死亡，還有一些患者報(bào)告了危及生命的敗血癥和骨髓再生障礙。

納入的所有研究中，有8項(xiàng)涉及到造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合移植。在 114 例接受造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞共同移植的患者中，雖然沒有人獲得不需注射胰島素的顯著獲益，但其中 92 例觀察到每日注射的胰島素總量（TDD）的降低，在這些患者中也沒有觀察到不良反應(yīng)。

根據(jù)這項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果，間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞及其共同移植與I型糖尿病的改善顯著相關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞及其與造血干細(xì)胞聯(lián)合可視為I型糖尿病干細(xì)胞移植的“安全細(xì)胞”。

干細(xì)胞有望讓糖尿病患者“擺脫”胰島素

過往的研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞治療后糖尿病患者多項(xiàng)臨床指標(biāo)顯著改善，胰島素用量顯著減少，干細(xì)胞也被認(rèn)為是“告別”胰島素注射的新希望。近年來備受業(yè)界關(guān)注的糖尿病干細(xì)胞在研療法VX-880，可分化成胰島細(xì)胞，通過門靜脈途徑給藥，然后可分泌胰島素，從而補(bǔ)充1型糖尿病患者胰島素絕對缺乏的情況[3]。2022年該療法公布了首例接受治療的1型糖尿病患者數(shù)據(jù)，這名患者在接受治療后第90天時(shí)，恢復(fù)了自身胰島素的產(chǎn)生，并將每天胰島素注射了減少91%。

隨后，該患者隨訪270天的最新數(shù)據(jù)再次發(fā)布，結(jié)果顯示該患者已經(jīng)完全不需要依賴外源性胰島素注射來控制血糖水平，HbA1c已下降至 5.2%，完全在代謝健康的非糖尿病成人的范圍內(nèi)。該結(jié)果的發(fā)布無疑是振奮人心的，表明干細(xì)胞療法或?qū)⒊蔀橹斡?型糖尿病的潛在希望!

我國近2年干細(xì)胞治療糖尿病的臨床研究成果

這兩年，我國學(xué)者發(fā)布了多項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病相關(guān)的臨床研究成果。最新的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療2型糖尿病和1型糖尿病是安全有效的[4-6]。

成果1：證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病安全有效

2022年5月，中國人民解放軍第一醫(yī)學(xué)中心（原301醫(yī)院）內(nèi)分泌科的母義明教授團(tuán)隊(duì)，在Stem Cell Research & Therapy雜志發(fā)表了最新的《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療中國成人2型糖尿病的療效和安全性的II期臨床試驗(yàn)》[4]。研究結(jié)果表明：間充質(zhì)干細(xì)胞治療可能是成人2型糖尿?。═2DM）潛在的治療方法。

91例2型糖尿病患者參加了這項(xiàng)單中心、雙盲、隨機(jī)對照II期臨床試驗(yàn)，隨機(jī)分為間充質(zhì)干細(xì)胞治療（UC-MSCs）組（45例）和安慰劑組（46例）。UC-MSCs組給予靜脈輸注1×106 /kg，共輸注3次，每次間隔4周。對照組給予安慰劑輸注，隨訪48周。

結(jié)果顯示，48周時(shí)，① UC-MSCs組20%患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平<7.0%，且每日胰島素用量減少一半以上，安慰劑組僅為4.55%，兩組間有顯著差異（p<0.05）；② MSCs組的HbA1c水平下降1.31%，安慰劑組下降0.63%，兩組間有顯著差異（p=0.0081）③ 無嚴(yán)重UC-MSCs治療相關(guān)不良反應(yīng)。

成果2：證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞治療保護(hù)1型糖尿病患的胰島β細(xì)胞功能

2021年，南京市鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科朱大龍教授團(tuán)隊(duì)，在Stem Cell Research & Therapy發(fā)表了《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在1型糖尿病重復(fù)移植：一項(xiàng)開放、非隨機(jī)、平行對照臨床試驗(yàn)》[5]。

53例（成人33，青少年20） 1型糖尿?。═1DM）患者參與該研究。MSCs組27例接受治療，對照組26例。MSCs組劑量，1×10^6/kg，靜脈輸注2次，間隔3個(gè)月。

隨訪1年，11名（11/27，40.7%）MSCs受試者組的達(dá)到臨床緩解，顯著高于對照組（3/26，11.5%）。其中3名MSCs治療的成年人實(shí)現(xiàn)不依賴胰島素，并在3-12個(gè)月內(nèi)保持不使用胰島素，而對照組沒有。MSCs無嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究提示，對于新發(fā)T1DM患者，重復(fù)1次注射MSCs是安全的，可能有利于保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能。

成果3：證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的長期療效與安全性

2021年，一項(xiàng)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的長期療效和安全性研究[6]，將61例T2DM患者隨機(jī)分為：MSCs組（31例），給予1×10^6/kg，靜脈輸注2次，間隔4周；對照組30例，靜脈輸注生理鹽水。隨訪36個(gè)月，MSCs組患者的血糖、HbA1c水平、C肽、胰島β細(xì)胞功能和糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率均顯著改善。

結(jié)果者認(rèn)為，輸注MSCs可改善胰島β細(xì)胞的功能，降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率， MSCs可能是治療T2DM患者的有效選擇。

目前的研究證據(jù)表明干細(xì)胞是治療糖尿病的具有前景的方法?？茖W(xué)家們在這一領(lǐng)域不斷探索，包括干細(xì)胞的來源以及如何提高干細(xì)胞的治療效力等等，在這個(gè)過程中，多種給藥載體不斷被研發(fā)，如水凝膠和生物支架等。相信未來隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)一步深入以及臨床研究的不斷開展，干細(xì)胞有望成為糖尿病治療的利劍!

[1] Wan, X. X., Zhang, D. Y., Khan, M. A., Zheng, S. Y., Hu, X. M., Zhang, Q., Yang, R. H., & Xiong, K. (2022). Stem Cell Transplantation in the Treatment of Type 1 Diabetes Mellitus: From Insulin Replacement to Beta-Cell Replacement. Frontiers in endocrinology, 13, 859638. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.859638

[2] Madani, S., Amanzadi, M., Aghayan, H. R., Setudeh, A., Rezaei, N., Rouhifard, M., & Larijani, B. (2022). Investigating the safety and efficacy of hematopoietic and mesenchymal stem cell transplantation for treatment of T1DM: a systematic review and meta-analysis. Systematic reviews, 11(1), 82. https://doi.org/10.1186/s13643-022-01950-3

[3] https://www.businesswire.com/news/home/20211018005226/en

[4]Brown C, McKee C, Bakshi S, et al. Mesenchymal stem cells: Cell therapy and regeneration potential. J Tissue Eng Regen Med, 2019, 13(9):1738-1755.

[5]Li Zang, et al. Efficacy and safety of umbilical cord?derived mesenchymal stem cells in Chinese adults with type 2 diabetes: a single?center, double?blinded, randomized, placebo?controlled phase II trial. Stem Cell Res Ther. 2022, 13 (1):180.

[6]Jing Lu, et al. One repeated transplantation of allogeneic umbilical cord mesenchymal stromal cells in type 1 diabetes: an open parallel controlled clinical study. Stem Cell Res Ther. 2021, 12(1):340.

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