研究腫瘤轉(zhuǎn)移的小伙伴必須知道的腫瘤細(xì)胞系轉(zhuǎn)移規(guī)律
你知道嗎？90%的癌癥患者最終死亡卻并非癌癥本身，而是癌癥的轉(zhuǎn)移！盡管大多數(shù)癌癥患者接受了治療，但他們的腫瘤卻仍然在繼續(xù)增長(zhǎng)，你以為這些腫瘤可以在任何地方生存，可以轉(zhuǎn)移到身體各處嗎？事實(shí)并非如此。研究癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，對(duì)控制和治療腫瘤是至關(guān)重要的。
來(lái)自 Broad 研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的資深科學(xué)家金鑫團(tuán)隊(duì)利用DNA條形碼技術(shù)，將500多個(gè)人類(lèi)癌細(xì)胞系轉(zhuǎn)移相關(guān)的特征整合在一起，創(chuàng)建了癌癥轉(zhuǎn)移圖譜（Metastasis Map, MetMap），這是有史以來(lái)第一個(gè)關(guān)于不同癌癥如何擴(kuò)散的圖譜，這個(gè)新發(fā)現(xiàn)有助于科學(xué)家掌握部分癌癥轉(zhuǎn)移規(guī)律，為針對(duì)性癌癥治療提供了可靠的支持。論文《A metastasis map of human cancer cell lines》發(fā)表在《Nature》上。
該項(xiàng)研究榮登新一期《Nature》封面
摘要：大多數(shù)癌癥死亡的原因是轉(zhuǎn)移，但由于體內(nèi)模型的復(fù)雜性，大規(guī)模轉(zhuǎn)移研究一直不切實(shí)際。在這里，我們介紹了一種體內(nèi)條形碼策略，該策略能夠在小鼠異種移植物中大規(guī)模確定人類(lèi)癌癥細(xì)胞系的轉(zhuǎn)移潛能。我們驗(yàn)證了該方法的穩(wěn)健性、可擴(kuò)展性和再現(xiàn)性，并將其應(yīng)用于跨越21種實(shí)體瘤的500個(gè)細(xì)胞系。我們創(chuàng)建了第一代轉(zhuǎn)移圖（MetMap），該圖揭示了器官特異性轉(zhuǎn)移模式，使這些模式與臨床和基因組特征相關(guān)聯(lián)。我們通過(guò)研究可轉(zhuǎn)移到大腦的乳腺癌的分子基礎(chǔ)來(lái)證明MetMap的效用，這是此類(lèi)癌癥患者死亡的主要原因。能夠轉(zhuǎn)移到大腦的乳腺癌顯示出脂質(zhì)代謝改變的證據(jù)。這些細(xì)胞中脂質(zhì)代謝的紊亂抑制了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)展，這表明了一種對(duì)抗該疾病的治療策略，并證明了MetMap作為支持轉(zhuǎn)移研究的資源的效用。
首個(gè)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移圖譜可靠嗎？
為了驗(yàn)證在動(dòng)物模型體內(nèi)檢測(cè)大規(guī)模人類(lèi)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移可行性，金鑫團(tuán)隊(duì)首先用DNA條形碼技術(shù)對(duì)500個(gè)來(lái)自人體的癌細(xì)胞株進(jìn)行了標(biāo)記，使它們能夠識(shí)別和跟蹤癌細(xì)胞，這些癌細(xì)胞株囊括了21種癌癥。
研究人員將500個(gè)細(xì)胞株放在一起，想要看看會(huì)發(fā)生什么。就這樣，一次高通量的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)開(kāi)始了。這些癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移圖譜就像一朵朵形狀不規(guī)則的花，五片花瓣的長(zhǎng)短分別代表著癌細(xì)胞向腦、肺、肝、腎、骨轉(zhuǎn)移的潛力，給人非常清晰、直觀的感覺(jué)。
花瓣圖顯示21個(gè)基底樣乳腺癌細(xì)胞系的轉(zhuǎn)移模式
這些數(shù)據(jù)可以幫助科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一些新的細(xì)節(jié)，比如什么驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，為什么某些癌癥比其它癌癥擴(kuò)散得更厲害，以及用哪些抗癌藥物可以潛在地減緩或阻斷癌細(xì)胞的擴(kuò)散。
然后，研究人員將不同組合的細(xì)胞系通過(guò)血液注射到小鼠的循環(huán)系統(tǒng)中，對(duì)癌細(xì)胞的擴(kuò)散進(jìn)行了監(jiān)測(cè)。五周后，他們收集了來(lái)自小鼠大腦、肺、肝、腎和骨骼的樣本，通過(guò)深度測(cè)序的方式來(lái)測(cè)量每個(gè)器官上有多少DNA條形碼，來(lái)確定這些癌細(xì)胞系分別轉(zhuǎn)移到了哪些器官上。
實(shí)驗(yàn)流程
研究人員發(fā)現(xiàn)，在500多個(gè)細(xì)胞系中有超過(guò)200個(gè)細(xì)胞系存活下來(lái)并在小鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)移。他們確定了與腫瘤擴(kuò)散有關(guān)的關(guān)鍵特征，包括腫瘤類(lèi)型、起源部位和細(xì)胞來(lái)源患者的年齡。于是，研究人員利用這些信息生成了MetMap ，以及能夠顯示每個(gè)癌細(xì)胞株轉(zhuǎn)移潛能的交互式圖表。
為測(cè)試 MetMap 數(shù)據(jù)集的穩(wěn)健性，他們還做了另外一組實(shí)驗(yàn)，這組實(shí)驗(yàn)分為了 5 個(gè)細(xì)胞池，每個(gè)池中包含25個(gè)細(xì)胞系，將它們分別注入5只小鼠中監(jiān)測(cè)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移情況。
基于上述實(shí)驗(yàn)，研究人員繪制了MetMap500和MetMap125
他們同樣改變了細(xì)胞數(shù)量、小鼠年齡和隊(duì)列大小，以確定這些參數(shù)是否會(huì)對(duì)結(jié)果有影響。最終發(fā)現(xiàn)，盡管實(shí)驗(yàn)條件不同，仍觀察到轉(zhuǎn)移潛能之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，這表明該方法是非?？煽康?。
在不同實(shí)驗(yàn)條件，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能之間仍存在很強(qiáng)的相關(guān)性
為了確定 MetMap 是否反映了人類(lèi)癌癥的轉(zhuǎn)移模式，該團(tuán)隊(duì)還分析了細(xì)胞系的臨床注釋?zhuān)l(fā)現(xiàn)與腫瘤譜系、細(xì)胞系來(lái)源部位（原發(fā)性腫瘤與轉(zhuǎn)移性腫瘤）和患者年齡之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著相關(guān)性。
正如他們預(yù)期的那樣，轉(zhuǎn)移潛能與性別或種族之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)，而與某些特定類(lèi)型的腫瘤有關(guān)，比如黑色素瘤和胰腺癌，它們就很容易在病人體內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移。值得注意的是，腦腫瘤的細(xì)胞系通常是非轉(zhuǎn)移的，這也反映了它們不進(jìn)行血液擴(kuò)散的傾向。
為了更深入的顯示數(shù)據(jù)的價(jià)值，研究人員還進(jìn)行了乳腺癌的研究，MetMap 顯示部分乳腺癌會(huì)擴(kuò)散到大腦。他們將這些細(xì)胞系的基因組與非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的基因組進(jìn)行了比較，并指出了促進(jìn)癌細(xì)胞向大腦擴(kuò)散的一些特征。
基底樣乳腺癌中脂質(zhì)代謝狀態(tài)的改變與腦轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)
研究人員指出，乳腺癌細(xì)胞脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵變化使它們能夠在大腦的微環(huán)境中存活，這表明未來(lái)的治療可能會(huì)通過(guò)中斷脂質(zhì)代謝，來(lái)減緩這種轉(zhuǎn)移，這無(wú)疑為治療乳腺癌提供了策略，而且許多研究也強(qiáng)調(diào)了脂質(zhì)代謝在癌癥中的重要性，與該項(xiàng)研究不謀而合，這也證明了癌細(xì)胞生長(zhǎng)和組織微環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用。
癌細(xì)胞是如何轉(zhuǎn)移的？
在轉(zhuǎn)移過(guò)程中，癌細(xì)胞從最初形成的地方(原發(fā)癌)分離出來(lái)，通過(guò)血液或淋巴系統(tǒng)，在身體的其他部位形成新的腫瘤(轉(zhuǎn)移性腫瘤)。轉(zhuǎn)移性腫瘤與原發(fā)腫瘤是同一類(lèi)型的腫瘤。圖自National Cancer Institute
癌細(xì)胞喜歡轉(zhuǎn)移向哪個(gè)部位？
研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移一般都會(huì)轉(zhuǎn)移到特定的目的地，而不會(huì)影響到其他的器官，也被稱(chēng)為“器官親和性”。比如乳腺癌會(huì)容易轉(zhuǎn)移到所屬的淋巴結(jié)或肺和肝，前列腺癌會(huì)轉(zhuǎn)移到骨、脊柱等；胃癌會(huì)轉(zhuǎn)移到所屬淋巴結(jié)，對(duì)胃壁造成侵犯，肺癌細(xì)胞還會(huì)轉(zhuǎn)移到腦部。
常見(jiàn)的癌癥轉(zhuǎn)移主要有骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、惡性胸水、惡性腹水等，不少癌癥患者是因?yàn)檗D(zhuǎn)移行為才發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶的，而且還有一部分檢查也無(wú)法確認(rèn)原發(fā)灶。
腫瘤容易轉(zhuǎn)移的部位通常來(lái)源于這些原發(fā)灶：
各部位轉(zhuǎn)移瘤主要來(lái)自哪里？
1. 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要見(jiàn)于頭頸部腫瘤、甲狀腺腫瘤、頸段食管癌、支氣管肺癌等。
2. 鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多源于乳腺癌、肺癌、胃腸道癌、食道癌和宮頸癌。
3. 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移排除淋巴瘤的情況下，主要是乳腺癌轉(zhuǎn)移，其次是肺癌、胃腸道癌轉(zhuǎn)移。
4. 腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移源自肛門(mén)癌、直腸癌、前列腺癌、女性外陰部癌和男性睪丸癌。
5. 腦轉(zhuǎn)移源自肺癌、乳腺癌、腎癌以及少見(jiàn)的甲狀腺和頭部腫瘤。
6. 肺轉(zhuǎn)移源自乳腺癌、卵巢癌、腎癌、胃腸道癌、骨癌及肺癌。
7. 肝轉(zhuǎn)移源自胃腸道癌、胰腺癌、乳腺癌以及肺癌等。
8. 皮膚轉(zhuǎn)移源自乳腺癌、肺癌（尤其是小細(xì)胞肺癌）及胃腸道癌。
9. 骨轉(zhuǎn)移源自乳腺癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、甲狀腺癌多見(jiàn)。
10. 惡性腹腔積液源自卵巢癌、胰腺癌、胃癌及結(jié)腸癌。
癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移本就是一項(xiàng)很微妙又很復(fù)雜的過(guò)程，但其研究?jī)r(jià)值卻是非常重大，從更微觀的層面了解轉(zhuǎn)移機(jī)制，才能找到更可靠的科學(xué)治療方式。相信隨著科學(xué)的不斷深入，我們終將對(duì)癌癥更了解，知己知彼方能百戰(zhàn)不殆，攻克癌癥一定會(huì)有所成效。
雖然被戲謔地稱(chēng)為生物科研狗，但我們可不能真的累成狗！我們得學(xué)會(huì)如何查找哪些細(xì)胞系更容易轉(zhuǎn)移到我們所期望的器官上！答案就在這個(gè)MetMap網(wǎng)站里，網(wǎng)址是：https://depmap.org/metmap/vis-app/index.html，選擇細(xì)胞系時(shí)，注意看圖注哦！
參考資料：
1.A metastasis map of human cancer cell lines. Xin Jin, Zelalem Demere, Karthik Nair, Ahmed Ali, Gino B. Ferraro, Ted Natoli, Amy Deik, Lia Petronio, Andrew A. Tang, Cong Zhu, Li Wang, Danny Rosenberg, Vamsi Mangena, Jennifer Roth, Kwanghun Chung, Rakesh K. Jain, Clary B. Clish, Matthew G. Vander Heiden & Todd R. Golub .Nature.09 December 2020
2.癌癥轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞最容易轉(zhuǎn)移至哪些部位？公眾號(hào)-腫瘤
