ANEXT安齡生物·工程化細(xì)胞外囊泡助力緩解急性肺損傷小鼠肺部炎癥
ANEXT安齡生物·工程化細(xì)胞外囊泡助力緩解急性肺損傷小鼠肺部炎癥
間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡研究進(jìn)展及其展望
細(xì)胞外囊泡引領(lǐng)再生醫(yī)學(xué)和醫(yī)療美容新前沿
工程化細(xì)胞外囊泡減輕急性肺損傷導(dǎo)致的炎癥
日前，Advanced Materials雜志上的一篇文章描述了基于工程化細(xì)胞外囊泡（eEV）的納米載體的實(shí)施，用于靶向非病毒遞送抗炎荷載物到受損肺部，以減輕急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）期間的炎癥、組織損傷。
1967年，急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）被首次描述，是一種急性炎癥性肺損傷，通常由感染引起，由此造成肺微血管通透性增加，導(dǎo)致低氧性呼吸衰竭，臨床表現(xiàn)以呼吸困難為主。目前已在臨床上成為轉(zhuǎn)入危重癥監(jiān)護(hù)的一個(gè)決定性條件。ARDS患者的病死率大約為40%，生存者也會(huì)長(zhǎng)期伴隨后遺癥。
COVID-19的全球大流行更是導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征患者數(shù)量激增，高死亡率以及缺乏有效的治療藥物，給醫(yī)務(wù)工作者帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。
細(xì)胞外囊泡（EV）是細(xì)胞衍生的天然載體，發(fā)揮著在短程和長(zhǎng)程細(xì)胞間通信中的關(guān)鍵作用，并與其供體細(xì)胞共享分子信號(hào)。研究顯示，EV在生物流體中表現(xiàn)出高穩(wěn)定性、低免疫原性和卓越的生物相容性。此外，EV具有跨越生物屏障、運(yùn)輸和傳遞各種活性生物分子（包括蛋白質(zhì)、抗原和核酸等）的固有能力，已經(jīng)成為有前途的藥物和基因傳遞納米載體，能夠規(guī)避標(biāo)準(zhǔn)納米載體系統(tǒng)所面臨的一些實(shí)際和翻譯障礙。
ARDS患者患有嚴(yán)重的難治性低氧血癥、肺泡毛細(xì)血管屏障功能障礙、肺表面活性物質(zhì)功能受損以及炎癥通路異常上調(diào)。該研究描述了基于工程化細(xì)胞外囊泡（eEV）的納米載體的實(shí)施，用于靶向非病毒遞送抗炎荷載物到受損肺部。結(jié)果表明，表面活性蛋白A（SPA）功能化的IL-4和IL-10裝載的eEVs能夠促進(jìn)肺內(nèi)保留并減少體內(nèi)外的炎癥。在eEVs處理后6小時(shí)，組織損傷、促炎性細(xì)胞因子分泌、巨噬細(xì)胞活化、富含蛋白質(zhì)的液體流入和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)到肺泡空間中都有顯著減輕。此外，代謝組學(xué)分析顯示，eEV治療導(dǎo)致受損肺部代謝譜發(fā)生顯著變化，促進(jìn)了關(guān)鍵抗炎代謝物的分泌。?
表面活性蛋白A（SPA）是存在于肺表面活性物質(zhì)中的豐富糖蛋白成分，它參與降低肺泡空氣液界面的表面張力、預(yù)防肺泡塌陷，并被認(rèn)為是主要的炎癥免疫調(diào)節(jié)因子。鑒于此，在實(shí)現(xiàn)對(duì)肺部的靶向傳遞之外，eEVs中SPA mRNA轉(zhuǎn)錄本的存在可能會(huì)增強(qiáng)對(duì)肺部炎癥的抑制作用，因?yàn)樗诰S持肺微環(huán)境中的免疫穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮作用。
這些抗炎eEVs是從成年小鼠皮膚成纖維細(xì)胞的非病毒電轉(zhuǎn)染24小時(shí)后衍生出來(lái)的。結(jié)果突出了裝載IL-4和IL-10的eEVs減輕脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的肺部炎癥和組織損傷的能力，無(wú)論是體外還是體內(nèi)。在體外，觀察到顯著的抗炎細(xì)胞因子分泌（IL-6、IL-1β和TNF-α）和巨噬細(xì)胞活化的減弱。在體內(nèi)，還觀察到，在治療后6小時(shí)，用裝載IL-4和IL-10的eEVs處理的小鼠中，顯著減少了分泌的促炎性細(xì)胞因子（IL-6、IL-1β和TNF-α）、富含蛋白質(zhì)的液體流入肺泡空間、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和組織損傷。體內(nèi)研究表明，將eEVs裝飾為SPA靶向配體可以改善肺內(nèi)eEV保留。代謝組學(xué)分析還表明，抗炎eEVs對(duì)LPS挑戰(zhàn)小鼠的代謝譜有顯著影響，通過(guò)誘導(dǎo)與關(guān)鍵抗炎代謝物相關(guān)的代謝物的分泌。這些結(jié)果證實(shí)了通過(guò)非病毒方法獲得的抗炎eEVs在減輕ARDS期間肺部損傷和流行/進(jìn)展炎癥方面的潛力。
總之，這些結(jié)果證實(shí)了通過(guò)非病毒遞送抗炎基因/轉(zhuǎn)錄本，從皮膚成纖維細(xì)胞中獲得的eEVs在減輕ARDS期間的炎癥、組織損傷和流行/進(jìn)展方面具有潛力。
