摘要

全球范圍內(nèi)已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究工作，以破譯SARS-CoV-2感染引發(fā)的免疫應(yīng)答，確定嚴(yán)重和致命2019冠狀病毒疾病的驅(qū)動(dòng)因素，并了解是什么導(dǎo)致疾病消退后癥狀延長(zhǎng)。我們回顧了近2年的2019冠狀病毒疾病免疫學(xué)研究結(jié)果，并討論了有關(guān)我們對(duì)2019冠狀病毒疾病病理生理學(xué)理解的明確發(fā)現(xiàn)和遺留問題。我們討論了對(duì)長(zhǎng)冠狀病毒疾病綜合征(也稱為 SARS-CoV-2后急性后遺癥)患者和非患者免疫反應(yīng)差異的新認(rèn)識(shí)。我們希望從這項(xiàng)2019冠狀病毒疾病研究中獲得的知識(shí)能夠應(yīng)用于危重和慢性疾病的炎癥過程的研究，這些疾病仍然是一個(gè)尚未得到滿足的主要需求。

引言

2019年12月，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心報(bào)告了一系列原因不明的肺炎病例。新型貝塔冠狀病毒基因組的第一個(gè)完整數(shù)列隨后于2020年1月被確定。這種病毒最初被稱為2019-nCoV 病毒(2019年新型冠狀病毒) ，后更名為SARS-CoV-2?，由該病毒引起的疾病被稱為2019年冠狀病毒病(2019冠狀病毒疾病)。2019冠狀病毒疾病癥狀包括完全無癥狀、嚴(yán)重疾病和死亡(表1)。最常見的表現(xiàn)是發(fā)燒、咳嗽和唿吸困難，其他常見癥狀包括疲勞、肌痛、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、虛弱、流鼻涕、嗅覺喪失和胃痛。多種并發(fā)癥可導(dǎo)致嚴(yán)重疾病和死亡，包括肺炎、急性呼吸窘迫癥候群、肝損傷、心臟損傷、血栓形成(包括中風(fēng)、腎臟疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和敗血癥)。

隨著病毒的進(jìn)化和新的變異體的出現(xiàn)，有人擔(dān)心這些變異體可能會(huì)通過逃避以前的感染或疫苗接種產(chǎn)生的免疫或通過誘導(dǎo)更嚴(yán)重的疾病而增加發(fā)病機(jī)制。一些令人關(guān)注的變體(VOC) ，如1.351(Beta) ，P. 1(Gamma)和最近描述的 B.1.1.529(Omicron) ，具有使其對(duì)疫苗介導(dǎo)的和感染獲得性免疫較不敏感的突變。盡管已知菌株如 B.1.1.7(Alpha)和 B.1.617.2(Delta)傳播更有效，但是一些變異體是否在原發(fā)感染時(shí)誘導(dǎo)比其他變異體更嚴(yán)重的疾病還不太明顯，使得難以區(qū)分增加的感染率和增加的嚴(yán)重程度。隨著新的變異體的出現(xiàn)，重要的是指導(dǎo)持續(xù)的研究工作，以確定這些變異體如何逃避先天性或適應(yīng)性免疫反應(yīng)。在這里，我們回顧了我們對(duì)2019冠狀病毒疾病免疫學(xué)和免疫病理學(xué)的理解進(jìn)展。

SARS-CoV-2的先天免疫

冠狀病毒是具有約30,000個(gè)堿基的正義 RNA 鏈基因組的包膜病毒。非典型肺炎冠狀病毒2型屬于貝塔冠狀病毒屬，亦包括嚴(yán)重急性呼吸綜合癥冠狀病毒(非典型肺炎冠狀病毒)及2012年新型冠狀病毒冠狀病毒(中東呼吸綜合癥冠狀病毒)。先天免疫系統(tǒng)使用各種模式識(shí)別受體(PRR)來檢測(cè)病毒的存在。RNA 病毒如冠狀病毒通過兩種不同的策略被檢測(cè)到(8)。在一種策略中，專門的免疫細(xì)胞如漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDC)通過 Toll樣受體7(tLR7)檢測(cè)內(nèi)體中傳入的病毒基因組 RNA。其他細(xì)胞類型表達(dá)內(nèi)體 TLR3(多種細(xì)胞)和 TLR8(骨髓細(xì)胞) ，其也可以分別識(shí)別內(nèi)吞雙鏈 RNA (dsRNA)或單鏈 RNA (ssRNA)。肺泡巨噬細(xì)胞檢查呼吸道的管腔并提供第一道防線。另一種策略涉及感染細(xì)胞內(nèi)的病毒識(shí)別。在病毒復(fù)制過程中，dsRNA 中間體可以被胞質(zhì) RNA 傳感器如 RIG-I 和 MDA5或 RIG-I 樣受體(RLR)識(shí)別。在 TLR 和 RLR 接合后，信號(hào)傳導(dǎo)下游激活 I 型和 III 型干擾素(IFN)以及核因子 κB (NF-κB)依賴性促炎細(xì)胞因子和趨化因子的 IRF3/IRF7依賴性轉(zhuǎn)錄。

SARS-CoV-2擅長(zhǎng)通過表達(dá)一些阻斷這些通路的病毒蛋白來逃避先天識(shí)別，信號(hào)傳導(dǎo)，IFN 誘導(dǎo)和 IFN 刺激的基因(ISG)。因此，與其他呼吸道病毒相比，SARS-CoV-2感染者的肺部或外周血中檢測(cè)到較低水平的 IFN-I 或 IFN-III (10-12)。IFN-III (IFN-λ1和 IFN-λ3)和 ISGs 在疾病風(fēng)險(xiǎn)或嚴(yán)重程度降低的患者的上呼吸道中表達(dá)，而 IFN-λ2和 I 型 IFNs (但不是 ISGs)的表達(dá)可以在發(fā)生嚴(yán)重2019冠狀病毒疾病的患者的上呼吸道中升高(13)?；加懈蓴_干擾素途徑的基因突變或自身抗體的患者患有威脅生命的2019冠狀病毒疾病疾病，如下所述。在疾病的晚期，延長(zhǎng)的 IFN 分泌與更差的疾病結(jié)果相關(guān)(14,15) ，可能通過誘導(dǎo)趨化因子募集炎性細(xì)胞浸潤(rùn)(16)。此外，2019冠狀病毒疾病血液和肺部的免疫前哨細(xì)胞(包括 pdCs 和常規(guī) dCs)數(shù)量也顯著下降。

PRR 信號(hào)誘導(dǎo)的先天性免疫應(yīng)答激活效應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)病毒清除。例如，NK 細(xì)胞有助于檢測(cè)和消除病毒感染的細(xì)胞。然而，在嚴(yán)重2019冠狀病毒疾病患者中，NK 細(xì)胞從血液中耗盡，并由于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β (TGF-β)而功能失調(diào)，從而損害其抗病毒功能。肺泡巨噬細(xì)胞通過感知和觸發(fā)有效的抗病毒免疫而在肺中發(fā)揮重要的前哨作用，在嚴(yán)重疾病患者的肺中嚴(yán)重耗竭(19,20)。與 IFN-I 和 IFN-III 介導(dǎo)的早期抗病毒防御受損相反，促炎細(xì)胞因子和趨化因子顯著升高(16)。此外，與中度疾病患者相比，嚴(yán)重疾病患者的血液循環(huán)中的 T 細(xì)胞被深度耗盡，這表明能夠清除病毒感染細(xì)胞的適應(yīng)性效應(yīng) T 細(xì)胞的誘導(dǎo)可能在嚴(yán)重患者中受損(14,21-24)。導(dǎo)致嚴(yán)重2019冠狀病毒疾病的病理性免疫反應(yīng)將在下面討論。

SARS-CoV-2的獲得性免疫

鑒于后天免疫系統(tǒng)在預(yù)防病毒感染和疾病方面的關(guān)鍵作用，科學(xué)界一直積極研究體液抗體和細(xì)胞介導(dǎo)免疫，以確定保護(hù)的相關(guān)性，開發(fā)免疫療法，并優(yōu)化疫苗設(shè)計(jì)和施用(25-27)。

Abs 可以通過阻斷病毒穗(S)蛋白與 ACE2受體的結(jié)合來中和 SARS-CoV-2，并且可以通過與補(bǔ)體和 Fc 受體的結(jié)合來促進(jìn)效應(yīng)功能(28)。結(jié)構(gòu)指導(dǎo)的血清學(xué)研究表明，大部分中和抗體與 S 蛋白的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(RBD)中的不同表位結(jié)合，主要與代表受體結(jié)合基序(RBM)的位點(diǎn)1a 和1b 結(jié)合。此外，一小部分中和抗體與 N- 末端結(jié)構(gòu)域(NTD)結(jié)合(29-31)。此外，一些 RBM 特異性抗體可以模擬 ACE2，直接觸發(fā)并因此使融合蛋白失效，這是最初在 SARS 冠狀病毒中發(fā)現(xiàn)的特性。RBD 和 NTD 以外的中和表位通常是次優(yōu)勢(shì)的，但在莖-螺旋區(qū)域的情況下可能更保守(32)?？贵w反應(yīng)的數(shù)量和質(zhì)量與抗原的數(shù)量和反應(yīng)成熟的生發(fā)中心反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間有關(guān)(33)。在感染、免疫前和接種疫苗的個(gè)體中檢測(cè)到越來越多的抗體反應(yīng)，這很可能反映了抗原負(fù)荷和暴露的差異(29,34)。在免疫抑制患者和接受透析的患者中，抗體反應(yīng)一般較差，并且已被證明有助于病毒的長(zhǎng)期持續(xù)存在，有利于選擇變異體(35)。

由 SARS-CoV-2感染引起的 CD4 + 和 CD8 + T 細(xì)胞針對(duì)包括結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)蛋白在內(nèi)的一系列抗原，并且與較輕的疾病顯著相關(guān)(36)。Ab 介導(dǎo)的恢復(fù)期獼猴中 CD8 + T 細(xì)胞的消耗部分消除了對(duì) SARS-CoV-2再攻擊的保護(hù)作用，表明 CD8 + T 細(xì)胞在 Ab 應(yīng)答減弱時(shí)的作用(37)。鑒于其與誘導(dǎo)中和抗體的相關(guān)性，CD4 + T 細(xì)胞對(duì) S 蛋白的反應(yīng)已經(jīng)在恢復(fù)期個(gè)體和接種者中用預(yù)測(cè)算法，肽或蛋白質(zhì)刺激和 T 細(xì)胞克隆的分離進(jìn)行了詳細(xì)的研究(38-40)。這些研究揭示了 RBD 中的多個(gè) T 細(xì)胞表位ーー包括一個(gè)在 Sarbecovirus 和 VOCs 中高度保守的免疫顯性位點(diǎn)。正如下面所討論的，嚴(yán)重2019冠狀病毒疾病的局限性之一是嚴(yán)重的 T 細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少癥，這會(huì)影響宿主產(chǎn)生強(qiáng)大免疫應(yīng)答的能力。

由普通感冒冠狀病毒引起的抗體和記憶 T 細(xì)胞被 SARS-CoV-2感染或疫苗接種召回，但它們?cè)诒Ｗo(hù)或病理學(xué)中的作用仍有待確定(41,42)。此外，有人提出，在流產(chǎn)感染中發(fā)現(xiàn)的特異于早期轉(zhuǎn)錄復(fù)制轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的先前存在的記憶 CD4 + T 細(xì)胞可能賦予對(duì) SARS-CoV-2的交叉保護(hù)(43)。此外，季節(jié)性冠狀病毒引起的交叉反應(yīng)性抗體可能影響疾病的進(jìn)程以及對(duì) SARS-CoV-2的從頭免疫應(yīng)答(44,45)。

關(guān)于 RSV 的開創(chuàng)性研究為使用穩(wěn)定的融合前蛋白作為疫苗來促進(jìn)中和抗體的生產(chǎn)鋪平了道路(46)。同樣，在 Moderna 和輝瑞/BionTech mRNA 疫苗以及基于 Ad26的強(qiáng)生疫苗中，預(yù)融合穩(wěn)定的 S 蛋白被用于優(yōu)化中和抗體的產(chǎn)生，同時(shí)限制由自然感染引起的特異于融合后構(gòu)象的非中和抗體的產(chǎn)生(47)。然而，新出現(xiàn)的 SARS 冠狀病毒 -2揮發(fā)性有機(jī)化合物可以逃避由感染引起的中和性抗體應(yīng)答或基于武漢株(武漢 -Hu-1)(48-50)的現(xiàn)有疫苗引起的中和性抗體應(yīng)答。在 VOCs 中發(fā)現(xiàn)的突變主要集中在 RBM 中，導(dǎo)致與 ACE2的結(jié)合增加，并從中和抗體中逃逸。此外，NTD 的突變和缺失改變了結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)，并且可以解釋針對(duì)不同 VOCs 觀察到的中和滴度的差異(31)。這種奧密克戎變異株特別攜帶15個(gè) RBD 基因突變，大大削弱了先前感染或接種疫苗引起的中和活性。

對(duì)記憶 B 細(xì)胞的詢問提供了大量的單克隆抗體，這些單克隆抗體在解剖保護(hù)機(jī)制和通知疫苗設(shè)計(jì)方面發(fā)揮了重要作用。值得注意的是，幾種有效的中和單克隆抗體已經(jīng)被迅速開發(fā)出來，并且被發(fā)現(xiàn)在治療早期感染可能有危險(xiǎn)的患者時(shí)是有效的(27)。這種方法的一個(gè)局限性可以在 S 蛋白的變異性中找到，特別是 RBM 的變異性，其已經(jīng)降低或消除了幾種批準(zhǔn)的單克隆抗體(即使聯(lián)合使用)對(duì)高度突變的奧密克戎變異株的功效(51)。目前的策略是關(guān)注對(duì)變體不太敏感的抗體，因?yàn)樗鼈兡M ACE2或識(shí)別保守的表位，如 S309/sotrovimab，其結(jié)合 RBM 外的 RBD 位點(diǎn) IV 并保留針對(duì) VOCs 的病毒中和活性和效應(yīng)功能，包括 Omicron (51)。

誘發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素

到目前為止，年齡是重癥肺炎的最大危險(xiǎn)因素，從65歲開始，危及生命的疾病的危險(xiǎn)急劇增加。令人驚訝的是，通常有感染流感風(fēng)險(xiǎn)的嬰幼兒通常不會(huì)患上嚴(yán)重的疾病(67)。男性患者發(fā)生嚴(yán)重2019冠狀病毒疾病的風(fēng)險(xiǎn)要高得多，這可能是由于與女性相比，先天免疫力增強(qiáng)和 T 細(xì)胞活化受損(68)和/或更高水平的褐藻糖化抗 SARS-CoV-2抗體(66)。糖尿病、高血壓、肥胖和慢性腎臟疾病也是嚴(yán)重2019冠狀病毒疾病的重要危險(xiǎn)因素。這些情況可能包括慢性炎癥病變，這可能會(huì)加強(qiáng)和延長(zhǎng)炎癥周期。代謝綜合征ーー通常與糖尿病和肥胖患者的胰島素抵抗有關(guān)ーー也會(huì)導(dǎo)致血管損傷和組織修復(fù)受損。由于延遲的病毒清除更可能導(dǎo)致免疫細(xì)胞的公開募集和激活，血管損傷和組織修復(fù)受損，因此感染第一階段期間免疫應(yīng)答的快速性和質(zhì)量對(duì)于這些患者尤為關(guān)鍵。

2019冠狀病毒疾病的免疫導(dǎo)向治療

與免疫應(yīng)答在驅(qū)動(dòng)發(fā)病機(jī)制中的主要作用相一致，多種免疫調(diào)節(jié)劑已被用于治療2019冠狀病毒疾病，其中一些已證明有效。循證治療指南由國(guó)立衛(wèi)生研究院定期更新，并包含指導(dǎo)這些建議的所有主要文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)(69)。隨著新藥的開發(fā)和新的臨床試驗(yàn)使新的適應(yīng)癥成為可能，這些指南將繼續(xù)發(fā)展。最近批準(zhǔn)直接作用的抗病毒藥物利托那韋增強(qiáng)的 nirmatrelvir (Paxlovid) ，Remdesivir 和 molnupiravir 用于非住院的輕度至中度2019冠狀病毒疾病患者，這些患者有很高的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，是這種最近修改的一個(gè)極好的例子。沒有住院但有疾病進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的患者可以受益于抗 SARS-CoV-2單克隆抗體產(chǎn)品(bamlanivimab 加 etesevimab，或 sasirivimab 加 imdevimab 或 sotrovimab)(69)。對(duì)于需要補(bǔ)充氧氣的住院患者，推薦使用瑞德西韋(一種直接作用的抗病毒藥物)和地塞米松(一種廣譜皮質(zhì)類固醇)(69)。地塞米松在改善晚期疾病患者預(yù)后方面的成功突出了炎癥反應(yīng)在介導(dǎo)發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，并標(biāo)志著與這種類固醇治療有害的流感治療相當(dāng)大的偏離。事實(shí)上，一些更有針對(duì)性的藥物也被證明是有益的，特別是抵消 IL-6途徑的藥物，包括 tociluzimab 和 sarilumab (69)。JAK-STAT 信號(hào)通路的抑制劑如巴西替尼和托法替尼也顯示出希望(69)。靶向 IL-1途徑的藥物如 anakinra 和 canakinumab 也已經(jīng)被測(cè)試，盡管缺乏足夠有力的證據(jù)來推薦它們的使用(69)。重要的是，IL-6和 JAK-STAT 阻斷劑必須在最近住院的病程迅速下降的患者短期內(nèi)使用。據(jù)推測(cè)，這是當(dāng)中斷“細(xì)胞因子風(fēng)暴”可以改變疾病的結(jié)果。當(dāng)這種抗炎藥物在病情較輕或使用太晚的人群中使用時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)危害的趨勢(shì)，因此必須確定那些需要干預(yù)的炎癥患者。這為未來的診斷方法打開了大門，以便更好地將特定的患者與特定的藥物相匹配。

長(zhǎng)新冠的免疫學(xué)

現(xiàn)在很清楚，2019冠狀病毒疾病可能導(dǎo)致大部分幸存者患上長(zhǎng)期疾病，通常被稱為長(zhǎng)期冠狀病毒疾病綜合癥或 SARS-CoV-2感染后的急性后遺癥(pASC)。盡管在 PASC 的定義上沒有普遍的共識(shí)，但美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心將其定義為人們?cè)谑状胃腥?SARS-CoV-2后4周或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)經(jīng)歷的一系列新的、返回的或正在發(fā)生的健康問題。相比之下，世界衛(wèi)生組織將其定義為確診或可能感染 SARS-CoV-2的人群中出現(xiàn)的情況，通常從出現(xiàn)癥狀的2019冠狀病毒疾病開始3個(gè)月，持續(xù)至少2個(gè)月，不能通過其他診斷來解釋(圖2)。一項(xiàng)包含250,351名符合 PASC 納入標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)綜述的57項(xiàng)同行評(píng)審研究顯示，患者的中位年齡為54.4歲，56% 為男性，79% 在急性2019冠狀病毒疾病2019冠狀病毒疾病期間住院(70)。在6個(gè)月時(shí)，54% 的幸存者出現(xiàn)至少一種 PASC 癥狀。然而，非住院2019冠狀病毒疾病幸存者發(fā)展為 PASC 的主要是中年婦女。在一項(xiàng)對(duì)445名非住院丹麥2019冠狀病毒疾病患者的調(diào)查中，36% 的癥狀參與者報(bào)告了持續(xù)性癥狀(最常見的是疲勞、記憶和注意力難以集中) ，隨訪時(shí)間超過4周。持續(xù)癥狀的危險(xiǎn)因素包括女性(男性和女性分別為44% 和24% ，比值比2.7)和體重指數(shù)(比值比1.1)(71)。

PASC 的免疫生物學(xué)研究正在進(jìn)行中。主要假設(shè)包括(i)驅(qū)動(dòng)慢性炎癥的組織中的持續(xù)性病毒或病毒抗原和 RNA，(ii)在急性病毒感染后觸發(fā)自身免疫(72) ，(iii)微生物組或病毒組的生態(tài)失調(diào)，以及(iv)未修復(fù)的組織損傷(圖2)。SARS-CoV-2病毒蛋白和/或 RNA 已經(jīng)在整個(gè)呼吸，心臟，腎臟和生殖系統(tǒng)中以及在感染后的大腦，肌肉，眼睛(73) ，胃腸道(73-75)和淋巴結(jié)(73,75)個(gè)月中被檢測(cè)到。在疾病的早期和晚期，異常的先天性免疫刺激與 PASC 有關(guān)。研究表明，一些炎性細(xì)胞因子，包括 IL-6，TNF-α 和 IL-1β 在 PASC 患者中升高(76,77)。與對(duì)照組相比，PASC 患者感染8個(gè)月后 IFN-β 和 IFN-λ1水平仍然升高。此外，IFN-β，PTX3，IFN-γ，IFN-λ2/3和 IL-6的組合與 PASC 相關(guān)，準(zhǔn)確率為78.5% 至81.6% (78)。對(duì)309名2019冠狀病毒疾病患者(71% 住院)進(jìn)行了深入、多元、縱向調(diào)查，從最初的診斷到確定4個(gè) PASC 預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)因素(2型糖尿病、 SARS-CoV-2 RNA 血癥、 Epstein-Barr 病毒血癥和 autoAbs)后的2至3個(gè)月進(jìn)行了初步2019冠狀病毒疾病診斷。自身抗體與抗 SARS 冠狀病毒2型抗體呈負(fù)相關(guān)。這些數(shù)據(jù)共同表明，病毒成分的持續(xù)存在可能導(dǎo)致干擾素和細(xì)胞因子的慢性升高。此外，某些自體抗體可能為這種病毒持久性提供了許可條件。然而，病毒蛋白和 RNA 以及這些升高的細(xì)胞因子之間沒有因果關(guān)系。

對(duì) SARS-CoV-2的適應(yīng)性免疫反應(yīng)已經(jīng)在 PASC 和非 PASC 康復(fù)個(gè)體中進(jìn)行了研究。對(duì)有無 PASC 確診2019冠狀病毒疾病的個(gè)體進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，在8個(gè)月的研究中，抗 S 抗體水平?jīng)]有差異，病毒 RNA 的初始 PCR Ct 值也沒有差異(80,81)。其他研究發(fā)現(xiàn)，與恢復(fù)期個(gè)體相比，PASC 患者中再表達(dá) CD45RA (TEMRA)的抗 N,-M 和-S CD8T 效應(yīng)記憶(TEM)細(xì)胞和 TEM 細(xì)胞減少，而抗 N T 濾泡輔助細(xì)胞(TFH)和抗 N IgG 水平在血液循環(huán)中升高(82)。這些研究表明病毒抗原可能持續(xù)驅(qū)動(dòng)免疫刺激。

正如上文所述，自動(dòng)抗體已在急性2019冠狀病毒疾病中檢測(cè)到，并有證據(jù)顯示自動(dòng)抗體在診斷時(shí)與 PASC 相關(guān)(79)。一項(xiàng)對(duì)31名患有不同 PASC 癥狀(包括神經(jīng)和心血管癥狀)的患者進(jìn)行的研究顯示，在所有31名患者中，存在2至7種不同的 GPCR 功能性自身抗體(fAAbs) ，作為受體激動(dòng)劑。其中一些 GPCR-fAABs 激活其靶受體，在新生大鼠心肌細(xì)胞中引起正變時(shí)效應(yīng)，而另一些則引起負(fù)變時(shí)效應(yīng)(83)。除了自身免疫性疾病之外，GPCR 的自身抗體還與許多心血管、肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)(84) ，并可能在介導(dǎo) PASC 癥狀方面發(fā)揮病理作用。

緊急結(jié)果表明，2019冠狀病毒疾病疫苗可能對(duì)一部分個(gè)體的 PASC 癥狀有影響。使用自我報(bào)告數(shù)據(jù)的前瞻性病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與未接種疫苗的匹配對(duì)照組(n = 906)相比，SARS-CoV-2感染前的兩劑疫苗(n = 906)在28天后降低了延長(zhǎng)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)(85)。對(duì)1296例 PASC 患者隊(duì)列的現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，模擬了1:1匹配(接種: 未接種)試驗(yàn)，以確定 PASC 患者接種疫苗的效果，發(fā)現(xiàn)感染后38天接種疫苗顯著降低了感染后120天延長(zhǎng)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)(86)。根據(jù)對(duì)240,648名 SARS 冠狀病毒2型感染者的病史進(jìn)行的回顧性分析，即使在感染后的前12周內(nèi)接種疫苗，發(fā)生冠狀病毒疾病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)降低。目前還不清楚這種疫苗究竟是如何預(yù)防或治療 PASC 的。這可能是由疫苗引發(fā)的抗 S 抗體和 T 細(xì)胞促進(jìn)清除殘余抗原或病毒顆粒，消除慢性炎癥的原因。疫苗誘導(dǎo)的細(xì)胞因子也有可能作用于自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，并關(guān)閉致病性細(xì)胞因子的產(chǎn)生或重新編程致病性淋巴細(xì)胞。需要評(píng)估 PASC 患者對(duì)疫苗的免疫應(yīng)答，以揭示疫苗保護(hù)的潛在機(jī)制。

結(jié)束語及未來方向

2019冠狀病毒疾病大流行造成了大規(guī)模的破壞，導(dǎo)致無數(shù)人喪生，但也有一線希望。其中最重要的是特別迅速地開發(fā)高效疫苗，并為應(yīng)對(duì)未來的大流行病確立了一個(gè)策略。一個(gè)令人欣慰的前景是，我們對(duì)2019冠狀病毒疾病的理解和治療的進(jìn)步在多大程度上得益于前所未有的科學(xué)合作。免費(fèi)共享數(shù)據(jù)使我們能夠迅速收集免疫系統(tǒng)在2019冠狀病毒疾病保護(hù)和發(fā)病機(jī)制中的作用的關(guān)鍵見解。這樣的洞察力無疑將幫助我們?yōu)橄乱淮未罅餍凶龊脺?zhǔn)備，就像幾十年前的免疫學(xué)研究導(dǎo)致了我們目前的2019冠狀病毒疾病疫苗一樣。然而，許多挑戰(zhàn)仍然存在，我們?cè)诮Y(jié)束這種大流行方面的進(jìn)展受到疫苗分布不公平和變異體增加的威脅，這些變異體不太容易接種疫苗和以前的感染介導(dǎo)的免疫。隨著感染繼續(xù)發(fā)生，仍然需要新的治療方法，因此需要更好地了解2019冠狀病毒疾病的病理生理學(xué)。除了治療急性感染外，還迫切需要更好地了解和開發(fā) PASC 患者的治療方法。另一個(gè)威脅是在社交媒體上流傳的關(guān)于大流行、疫苗和治療努力的錯(cuò)誤信息和錯(cuò)誤理論的數(shù)量，其中一些不幸是由科學(xué)家引入的。現(xiàn)在比以往任何時(shí)候都更需要采取跨學(xué)科和綜合辦法開展科學(xué)合作，打擊錯(cuò)誤信息，以應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)和今后的其他挑戰(zhàn)。

參考

Merad M, Blish CA, Sallusto F, Iwasaki A. The immunology and immunopathology of COVID-19. Science. 2022 Mar 11;375(6585):1122-1127. doi: 10.1126/science.abm8108IF: 63.714?Q1?. Epub 2022 Mar 10. PMID: 35271343