前言

都柏林圣三一學(xué)院O’Neill和圣路易斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Artyomov教授課題組在NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY期刊發(fā)表的題為“Itaconate: the poster child of metabolic reprogramming in macrophage function”的研究成果，在這篇評論中，將衣康酸鹽（有機酸代謝物）描述為免疫細(xì)胞中代謝變化的一個典型例子，了解這種變化的后果可以為健康和疾病中免疫細(xì)胞功能的調(diào)控帶來新的視角和研究探討。

中文標(biāo)題：衣康酸鹽：巨噬細(xì)胞功能代謝重編程的典型代表

研究對象：衣康酸鹽

發(fā)表期刊：NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY

影響因子：53.106

發(fā)表時間：2019年5月

發(fā)表單位：都柏林圣三一學(xué)院、圣路易斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院

研究背景

巨噬細(xì)胞是免疫反應(yīng)的核心：對病原體和組織損傷作出反應(yīng)，推動炎癥和宿主防御，修復(fù)受損組織。在發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞后的幾十年里，生物化學(xué)、顯微鏡技術(shù)、克隆和遺傳操作的技術(shù)進步，以及后來的單細(xì)胞RNA測序(RNAseq)等技術(shù)的發(fā)展，揭示了巨噬細(xì)胞之間令人困惑的復(fù)雜性。這種復(fù)雜性反映在大量的、似乎越來越多的巨噬細(xì)胞亞型上，這些亞型在不同的情況下可以被檢測到，而且它們有不同的本體。

最近，后基因組時代的代謝組學(xué)技術(shù)為巨噬細(xì)胞在不同狀態(tài)下發(fā)生的精確和可控的代謝變化帶來了新見解。特定代謝物的變化與效應(yīng)機制有關(guān)，最初的例子包括糖酵解和琥珀酸驅(qū)動炎癥表型和脂肪酸氧化與抗炎反應(yīng)有關(guān)。

然而，有一種特殊的代謝物脫穎而出，成為一個突出的例子，說明一個標(biāo)準(zhǔn)的代謝過程可以被轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生一種具有深遠(yuǎn)影響的代謝物。在被許多因素激活的巨噬細(xì)胞中，特別是脂多糖(LPS)，以及其他Toll樣受體(TLR)配體和細(xì)胞因子，如I型和II型干擾素3-6，它由三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）中的順式烏頭酸制成。這些刺激增加了烏頭類脫羧酶1（ACOD1；也被稱為CAD）的表達，該酶最初被稱為免疫反應(yīng)基因1蛋白(IRG1)（圖1）。

順式烏頭酸被從TCA循環(huán)中分流出來，因此被重新利用，以便于生產(chǎn)衣康酸。它作為信號的作用可能是古老的，因為它最近也在新西蘭貽貝的細(xì)菌感染期間被觀察到會出現(xiàn)這種反應(yīng)。目前所有的證據(jù)都表明，衣康酸鹽是一種抗炎的代謝物，其作用方式類似于免疫抑制細(xì)胞因子IL-10。

研究思路

研究結(jié)果

免疫細(xì)胞表達衣康酸鹽

IRG1的表達幾乎只局限于活化的免疫細(xì)胞，盡管有報道說它可以在非免疫細(xì)胞類型中上調(diào)，如受IFNγ刺激的小鼠肺內(nèi)皮細(xì)胞。它可以在非免疫細(xì)胞類型中上調(diào)，如用IFNγ刺激的小鼠肺內(nèi)皮細(xì)胞。(轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)E-MTAB-5921）。這一觀察提出了一種可能性，即可能存在非免疫來源的，它可能存在非免疫來源。

圖1 | 活化的巨噬細(xì)胞的代謝重塑。

巨噬細(xì)胞的激活增加了糖酵解通量，并向無能的三羧酸(TCA)循環(huán)過渡，產(chǎn)生大量的衣康酸。反過來，這種高產(chǎn)量的衣康酸限制了琥珀酸脫氫酶(SDH)，阻止琥珀酸介導(dǎo)的炎癥過程，并誘導(dǎo)抗炎蛋白紅細(xì)胞2號相關(guān)因子(NRF2)和ATF3。箭頭代表了該系統(tǒng)中代謝流的一般方向。HIF1α，缺氧誘導(dǎo)因子1α；IDH，異檸檬酸化氫酶；LPS，脂多糖。

衣康酸鹽的抗菌性能

在生化方面調(diào)節(jié)細(xì)菌代謝線路的能力也可以被看作是塑造細(xì)菌代謝機器的一種進化壓力。事實上，一些細(xì)菌，特別是沙門氏菌和結(jié)核桿菌，已經(jīng)開發(fā)出專門的酶途徑來消化大濃度的衣康酸，這表明進化過程中對這種環(huán)境的適應(yīng)性。然而，這不一定是宿主-病原體戰(zhàn)爭的反映，也可能是細(xì)菌和真菌之間古老的進化競爭的結(jié)果。事實上，1931年首次報道了黑曲霉的自然生產(chǎn)，從那時起，黑曲霉的工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)得到了優(yōu)化。總之，了解黑曲霉生產(chǎn)的進化邏輯仍然是該領(lǐng)域的主要問題之一。

衣康酸鹽的免疫調(diào)控作用

2016年以來，衣康酸免疫學(xué)領(lǐng)域取得了長足的發(fā)展，在體外和體內(nèi)建立了衣康酸功能的新方面和挑戰(zhàn)，作者在本文中對其進行了討論。

衣康酸鹽和SDH抑制劑

這突出表明，衣康酸鹽可能不是一種最佳的治療配方，因為它能迅速從體內(nèi)排出，這也可以解釋其低毒性。盡管免疫細(xì)胞可能不會代謝伊塔烏酸鹽，但身體的其他細(xì)胞，特別是肝臟中的細(xì)胞，可能會將伊塔烏酸鹽代謝為丙酮酸和乙酰CoA，一項用伊塔烏酸鹽喂養(yǎng)大鼠的研究表明。

然而，與尿液中衣康酸鹽的系統(tǒng)排泄相比，體內(nèi)使用衣康酸鹽的這一途徑可能并不重要。人們可以推測，專用的腎細(xì)胞軸承olute carrier 13A(SLC13A)家族的二羧基氨基酸運輸器44對于將多余的衣康酸鹽排出體外十分重要。

?衣康酸鹽和M2巨噬細(xì)胞

作者有在不同的情況下巨噬細(xì)胞極化的作用方面，還需要了解更多的信息。在不同情況下的極化，IRG1和itaconate在M2巨噬細(xì)胞中的可能作用（圖2a）。圖2a說明了IRG1和itaconate在M2巨噬細(xì)胞極化中的可能作用。

圖2 |?Itaconate已被證明對M2巨噬細(xì)胞、腹膜腫瘤和敗血癥中的單核細(xì)胞有影響

a | 過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPARγ）已被證明可通過下調(diào)免疫反應(yīng)基因1蛋白（IRG1）和伊塔烏酸鹽來調(diào)節(jié)M2巨噬細(xì)胞的分化。微核糖核酸miR93已被證明通過干擾素調(diào)節(jié)因子9（IRF9）的增加來降低IRG1和itaconate的水平，導(dǎo)致缺血性肌肉的M2樣表型。

b | 腹膜腫瘤引起巨噬細(xì)胞的伊塔卡酸，通過增加氧化磷酸化(OXPHOS)驅(qū)動腹腔腫瘤引起巨噬細(xì)胞的依他卡酸，通過增加氧化磷酸化（OXPHOS），將推動腫瘤活性氧的產(chǎn)生。

c |促使腫瘤活性氧（ROS）的產(chǎn)生。最后，在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的模型中免疫麻痹（發(fā)生在敗血癥中）的模型中，itaconate限制了琥珀酸脫氫酶（SDH）；一種已知的炎癥性信號。這種SDH限制可以通過β-葡聚糖得到緩解。

它可以減少IRG1的表達，降低itaconate水平，并恢復(fù)SDH以提高敗血癥的免疫力。KEAP1, Kelch-like ECH-associated protein 1; NRF2, nuclear factor erythroid 2-related factor 紅細(xì)胞2號相關(guān)因子2。

研究討論

對于一種在19世紀(jì)首次被描述的代謝物來說，它在哺乳動物系統(tǒng)中的作用被忽視了，但在過去的幾年中，人們對伊塔烏酸鹽的興趣顯著上升，在免疫方面的研究已經(jīng)表明了對多種疾病的治療可能性：以SDH為中心的和親電性的烏頭堿作用方式都表明衣康酸鹽具有獨特的抗炎活性，衣康酸鹽或其衍生物對多種蛋白質(zhì)的修飾，包括NRF2和ATF3，表明與富馬酸二甲酯相似，衣康酸鹽可能對多種疾病具有治療潛力，包括銀屑病和多發(fā)性硬化癥，而富馬酸二甲酯已顯示出療效。

最近與腫瘤生長、M2巨噬細(xì)胞功能、免疫麻痹和維生素B12代謝的聯(lián)系都為進一步分析itaconate在健康和疾病中的作用提供了令人感興趣的前景。它的產(chǎn)生也主要限于免疫細(xì)胞，包括小膠質(zhì)細(xì)胞，這顯示了代謝細(xì)胞類型的特異性，通常只在基因轉(zhuǎn)錄或蛋白質(zhì)表達水平上觀察到。

因此，人們可以預(yù)見，伊塔卡尼的治療應(yīng)用可能會導(dǎo)致打開大自然中哺乳動物代謝物的抗炎寶庫，這與20世紀(jì)發(fā)現(xiàn)微生物代謝物作為抗生素時發(fā)生的情況類似。它本身以內(nèi)源形式（例如，通過提高IRG1的活性）或作為一種衍生物使用，可能有很大的潛力作為一種抗炎策略，同時也限制感染的病理后果。我們急切地等待著對這種耐人尋味的代謝物作為免疫和宿主防御的重要調(diào)節(jié)劑的進一步分析。

小鹿推薦

衣康酸鹽（有機酸代謝物）是免疫過程中新陳代謝重新編程后果的最佳例子之一。在炎癥性巨噬細(xì)胞激活期間，它是通過將衣康酸鹽從三羧酸循環(huán)中轉(zhuǎn)移出來而制成的。目前，巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出這種反應(yīng)的主要原因似乎是為了抗炎作用，衣康酸連接著細(xì)胞代謝、氧化和親電壓力反應(yīng)和免疫反應(yīng)。它在病毒感染期間對I型干擾素的調(diào)節(jié)作用，以及在特定情況下對M2巨噬細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用也已被描述。

最后，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的特異性衣康酸也被證明有促進腫瘤的作用。所有這些研究都表明，衣康酸是一種關(guān)鍵的免疫代謝物，可能對免疫、宿主防御和腫瘤發(fā)生有深遠(yuǎn)的影響。

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文末看點｜lumingbio

鹿明生物建立了一種基于GC-MS/MS平臺的分析方法，針對100種有機酸進行絕對定性定量的檢測，其中包含TCA循環(huán)中常見的有機酸：丙酮酸、檸檬酸、琥珀酸、異檸檬酸、延胡索酸（富馬酸）、蘋果酸等，為未來臨床代謝領(lǐng)域提供檢測服務(wù)，也是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中相關(guān)代謝物研究的理想技術(shù)平臺。

有機酸代謝組學(xué)可以用在哪些研究呢？

疾病標(biāo)志物篩選

病因與病理機制探究
疾病復(fù)發(fā)診斷
臨床療效評價
藥物毒理學(xué)評價
新生兒篩查/遺傳病篩查前研究

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END本文系鹿明生物原創(chuàng)