近日，國內(nèi)相繼有間充質(zhì)干細胞治療肝硬化臨床招募的報道，十分振奮人心。

其中一個是武漢大學(xué)中南醫(yī)院《人UC-MSC治療乙型病毒性肝炎肝硬化失代償期的臨床研究》項目發(fā)布的招募信息。

另一個是四川省人民醫(yī)院《臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療乙肝后終末期肝硬化的單中心、前瞻性臨床研究》課題發(fā)布的招募信息。

這些信息讓更多人看到了間充質(zhì)干細胞治療肝硬化的前景，未來也將幫助有需要的肝硬化患者能夠得到干細胞治療。

那么，間充質(zhì)干細胞治療肝硬化有哪些優(yōu)勢呢？臨床數(shù)據(jù)又是如何呢？

間充質(zhì)干細胞治療肝硬化的優(yōu)勢

間充質(zhì)干細胞作為目前研究火熱的方向之一，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用到肝病的治療研究當(dāng)中，尤其是肝硬化。肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝病，由一種或多種病因長期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損害。我國是全球肝硬化發(fā)病率、死亡率最高的國家。此外，部分肝硬化會發(fā)展為肝癌，因此需要受到重視。

對于肝硬化，目前最有效的治療方法是肝移植，但移植受到供體器官短缺、手術(shù)并發(fā)癥、免疫排斥和高昂醫(yī)療費用的限制。近年來，不斷有間充質(zhì)干細胞治療肝硬化的臨床研究進展取得顯著成果，并且表現(xiàn)出了優(yōu)勢。

01?間充質(zhì)干細胞分化為肝細胞，添磚加瓦

研究發(fā)現(xiàn)，干細胞，包括胚胎干細胞、誘導(dǎo)多能干細胞、造血干細胞和間充質(zhì)干細胞(MSCs)，在體外和體內(nèi)都可以分化為肝細胞樣細胞[3]。不過，最近研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞向肝細胞的直接分化很少(不到總肝臟質(zhì)量的1%)，這可能與干細胞注射量相關(guān)[4]。因此，干細胞對于肝硬化的治療效果可能還存在其他機制。

△間充質(zhì)干細胞的分化潛能 圖片來自站酷

02?間充質(zhì)干細胞調(diào)節(jié)免疫，發(fā)揮治療作用

間充質(zhì)干細胞可表達多種可溶性因子，如一氧化氮（NO）、前列腺素E2(PGE2)等，這些可溶性因子調(diào)節(jié)各種免疫細胞的增殖和功能，并誘導(dǎo)Treg細胞。

除了分泌可溶性因子外，間充質(zhì)干細胞還可以通過細胞與細胞的直接接觸來抑制免疫細胞的激活。

圖片來自文獻[3]

免疫細胞數(shù)量失衡或免疫細胞浸潤肝臟會破壞其免疫耐受狀態(tài)，導(dǎo)致肝臟損傷或纖維化[2]。因此，間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)潛能在肝硬化的治療中發(fā)揮著重要作用。

03?間充質(zhì)干細胞分泌多種營養(yǎng)因子，減輕纖維化

越來越多的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細胞分泌的各種營養(yǎng)因子在再生醫(yī)學(xué)中起著關(guān)鍵的治療作用。間充質(zhì)干細胞表達營養(yǎng)因子，如生長因子、細胞因子和趨化因子，這些營養(yǎng)因子不僅可以減輕受損組織的炎癥、凋亡和纖維化，還可以刺激血管生成和組織細胞再生。

間充質(zhì)干細胞分泌的營養(yǎng)因子，如IL-10、肝細胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β-3和腫瘤壞死因子-α能夠抑制肝星狀細胞增殖，減少肝臟中膠原合成。此外，間充質(zhì)干細胞還可以調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子的表達，可導(dǎo)致肝纖維化的消退[2]。

04?間充質(zhì)干細胞抗氧化，減輕肝損傷

活性氧通過引發(fā)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化等肝病。在體外，間充質(zhì)干細胞已被證明可以克服氧化應(yīng)激，并在體內(nèi)通過抗氧化活性減輕肝臟損傷[5]。

圖片來自文獻[5]

療效被證實！間充質(zhì)干細胞提高患者生活質(zhì)量

截至目前，在美國國立衛(wèi)生研究院的臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療肝硬化的臨床試驗有76項。其中最常使用的干細胞類型為間充質(zhì)干細胞。

在一項一期臨床試驗中[6]，四名失代償期肝硬化患者接受外周靜脈輸注自體間充質(zhì)干細胞。這些患者在隨訪期間沒有發(fā)生副作用，有一半患者的Mayo終末期肝病評分有所改善。此外，在隨訪結(jié)束時，所有四名患者的生活質(zhì)量都有所改善。

圖片來自文獻[6]

另有研究也展示了自體間充質(zhì)干細胞移植治療酒精性肝硬化的有益效果。研究人員分別于第4周和第8周向患者肝動脈注射間充質(zhì)干細胞2次(5×10^7細胞)。結(jié)果顯示，11例患者中有6例(54.5%)組織學(xué)改善。有10名患者(90.9%)Child-Pugh評分得到改善，治療后轉(zhuǎn)化生長因子-β-1、1型膠原和α-SMA水平顯著降低[7]。

圖片來自文獻[7]

越來越多的研究證實，間充質(zhì)干細胞是治療肝硬化的潛在手段。未來，仍然需要更大規(guī)模的臨床研究，以獲得更多的證據(jù)證實間充質(zhì)干細胞輸注的安全性和臨床有效性。同時，還應(yīng)該考慮如何實現(xiàn)間充質(zhì)干細胞進入肝臟的途徑標(biāo)準(zhǔn)化，如何優(yōu)化間充質(zhì)干細胞的注射次數(shù)和數(shù)量，如何提高移植的間充質(zhì)干細胞的存活時間，最終提高臨床效果以及取得持續(xù)的療效。

參考文獻：

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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23035905/

[6]Mohamadnejad M, Alimoghaddam K, Mohyeddin-Bonab M, Bagheri M, Bashtar M, Ghanaati H, Baharvand H, Ghavamzadeh A, Malekzadeh R. Phase 1 trial of autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in patients with decompensated liver cirrhosis. Arch Iran Med. 2007 Oct;10(4):459-66. Erratum in: Arch Iran Med. 2008 Jan;11(1):135.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17903050/

[7] Jang YO, Kim YJ, Baik SK, Kim MY, Eom YW, Cho MY, Park HJ, Park SY, Kim BR, Kim JW, Soo Kim H, Kwon SO, Choi EH, Kim YM. Histological improvement following administration of autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: a pilot study. Liver Int. 2014 Jan;34(1):33-41.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23782511/