來源??TMR Publishing Group

作者??Traditional Medicine Research 編輯部

目前，炎癥的治療主要基于化學藥物，包括非甾體類抗炎藥和糖皮質激素，它們都具有多種副作用。因此，來自植物的天然抗炎化合物得到了眾多研究人員的青睞。近年來，大量的天然產(chǎn)品，特別是植物產(chǎn)品被報道具有明顯的抗炎作用。從分子結構類型看，包括單萜類、二萜類、三萜類、苯丙醇類、木脂素類、香豆素類、黃酮類、蒽醌類、生物堿類和多酚類。這些天然產(chǎn)物各自發(fā)揮了不同的抗炎作用靶點和細胞信號通路。

芍藥

芍藥苷是從芍藥根中分離提取出來的生物活性物質，可以抗炎、抗氧化和免疫調節(jié)效應。目前，PF的抗炎作用已被廣泛應用。

銀杏??銀杏內酯B（GB）也是一種主要的生物活性物質。最近的研究表明，GB具有神經(jīng)保護和抗炎作用。此外，GB是已知的血小板活化因子，通過ERK/MAPK通路，滅活巨噬細胞和淋巴細胞從而在哮喘的治療中扮演了重要角色。

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穿心蓮

穿心蓮內酯（andro）也是一種主要的活性成分。中草藥穿心蓮具有清熱解毒作用，藥理學研究表明它具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗癌、降脂降糖的活性。

川芎

川芎嗪是一種天然的中草藥化合物，在神農(nóng)本草經(jīng)中川芎對頭痛有明顯療效。川芎嗪已經(jīng)被證明可以阻止各種炎癥性疾病，包括炎性疼痛，心血管，腦血管疾病和紫外線輻射誘發(fā)的皮膚炎癥。

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雷公藤

雷公藤內酯的各種生物活性包括免疫抑制、抗癌、抗糖尿病、抗氧化、生殖抑制和抗誘變作用。此外，雷公藤內酯還具有抗炎作用，特別是在風濕性關節(jié)炎、糖尿病腎病等疾病中有重要作用。雷公藤內酯還可通過作用于其他一些靶點，如mir-225-3p、cxc趨化因子受體（cxcr）2和有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPKs）。

人參

四環(huán)三萜類人參皂苷Rb1以滋補而聞名。RB1對炎癥、腫瘤、缺血再灌注損傷、疲勞和氧化具有多種益處。此外，RB1可改善福爾馬林誘導的抑制ERK-MAPK炎性傷害作用路徑。

熊果

熊果酸（UA）具有抗菌、抗炎和抗腫瘤活性。對胸膜炎、動脈粥樣硬化、過敏等疾病哮喘、關節(jié)炎、腦缺血和肝臟腎臟炎癥有顯著療效。UA能有效減少促炎細胞因子。還可抑制晚期糖基化終末的形成產(chǎn)物和活性氧種類（ROS）。此外，UA滅活轉錄因子，如核活化T細胞因子和活化蛋白1抑制STAT3和PI3K/AKT/MTOR信號通路。

五味子

五味子乙素具有肝保護、神經(jīng)保護、抗炎、抗腫瘤、抗氧化等作用。它能防止各種炎癥疾病的發(fā)生，包括神經(jīng)炎癥、肝炎、腸炎和肺炎。另外，五味子乙素抑制各種炎癥的表達，如COX-2、IL-6、IL-8、TNF-α和iNOS，抑制NF-κB和IκB降解的活性。

藜蘆

白藜蘆醇存在于很多植物中，體外實驗表明白藜蘆醇具有顯著的抗炎作用。據(jù)報道，白藜蘆醇可能通過作用于多個細胞目標發(fā)揮作用。此外，基于動物關節(jié)炎、炎癥性腸病、哮喘和肥胖模型的研究也證實了白藜蘆醇的抗炎作用。

許多天然產(chǎn)品可以提供豐富的分子骨架和藥物載體，對炎癥反應的抑制作用都非常明顯。因此，采用天然毒副作用小的產(chǎn)物作為新抗炎藥的關鍵作用再次得以體現(xiàn)。

新的抗炎藥物的自然來源雖然取得了巨大的進展，但是詳細的藥理學相關機制和藥物目標在很大程度上仍存在著很多的未知有待探索。因此，在未來仍需要一種更強大的，持續(xù)的力量去整合化學、生物學、細胞生物學和分子生物學、藥理學等這些前沿學科，從而去澄清這些問題?！?】

而黃酮類化合物存在于一些具有清熱利濕作用的中藥中。其中最具代表性的藥物是黃芩、黃柏、苦參。早在中國東漢時期，這三種草藥就被記載在《神農(nóng)本草經(jīng)》中。

黃酮類化合物是自然界中廣泛存在的天然有機化合物，其結構類型復雜，主要包括黃酮類、黃酮類、二氫黃酮類、異黃酮、二氫異黃酮、查爾酮、橙酮、黃酮類、花青素、雙黃酮類。此類化合物多分布在被子植物和裸子植物中，在蕓香科、唇形科、姜科、玄參科、豆科等植物中含量豐富。由于黃酮類化合物分布廣泛、種類繁多，研究人員發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物具有多種生物活性，主要集中在抗炎、抗菌和抗腫瘤活性方面。其抗炎作用主要與NF-κB和MAPK(增殖蛋白激酶)信號通路的抑制炎癥細胞因子和介質的生產(chǎn)?！?】

甘草中的天然成分都有什么？

研究從252篇文獻中共檢出653種化合物，其中黃酮類化合物201種，隸屬于10個亞群，萜烯類化合物167種，香豆素類化合物30種，隸屬于3個亞群，脂肪類化合物206種，芳香類化合物35種，其他化合物14種。以甘草甜素和甘草甜素為代表的黃酮類化合物是氣相色譜中分離到的最多的化合物，其次是萜烯類和甘草酸、甘草甜素等皂苷類化合物?！?】

甘草中的天然成分

甘草中的芳香族在分子量、分子表面積和分子溶解度這三方面與非甾體類抗炎藥（NSAIDs）最為接近，其次是黃酮，萜類/皂苷類則相差最大，而脂肪族類波動較大；將513個甘草小分子與59個COX-2藥效團進行模擬結合，篩選出了118個小分子（FitValue > 0.5）；用這118個甘草成分（A組）與40個NSAIDs（B組）與COX-2蛋白（1CVU）對接后發(fā)現(xiàn)，COX-2蛋白與甘草中的黃酮類和芳香族的結合能較低，而與脂肪族和萜類的結合能較高；結合分子量、分子表面積、分子溶解度的預測值，最終篩選出結合能低的、對COX-2酶具有潛在抑制作用的42個甘草天然成分，包括35個甘草黃酮成分和7個芳香族成分，其中有2個黃酮成分已被實驗證實對COX-2酶具有選擇性抑制作用?！?】

將513個甘草小分子與59個COX-2藥效團進行模擬結合

我國海洋天然產(chǎn)物應用歷史悠久，從中國古代文獻《山海經(jīng)》（公元前1600年中國夏商時期）開始。在這一古老的文獻中，海藻（海藻；馬尾藻）被報道可以預防甲狀腺樣腫瘤的發(fā)生。

近年來，海洋衍生產(chǎn)品的數(shù)量不斷增加，包括1977年《中藥詞典》收錄的144種海洋藥物和1988年《中藥詞典》收錄的600多種海洋藥物。

許多研究表明炎癥是導致許多疾病的關鍵危險因素，如癌癥、神經(jīng)變性、自身免疫和感染。炎癥性疾病的治療藥物主要包括非甾體類和甾體類。傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥由于抑制環(huán)氧化酶-1而導致胃腸道不良反應，而選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑可能增加心血管毒性和腎損傷。長期使用糖皮質激素導致免疫缺陷和激素紊亂的毒副作用也限制了它們的臨床價值，更不要說昂貴的生物制品價格了。

海洋是地球最大的棲息地，覆蓋70%以上的地表，蘊藏著大量的海洋生物，它們的生存環(huán)境與陸地生物有很大的不同，包括高壓、高鹽度、營養(yǎng)貧乏、低溫和弱光照。這些差異構成了海洋生物在新陳代謝、生存方式、信息傳遞和適應性等方面的顯著特征。因此，獨特的次生代謝和酶機制使海洋生物產(chǎn)生了大量的生物活性分子，成為新藥開發(fā)最有前景的領域之一。

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真正的海洋藥物開發(fā)始于阿糖胞苷和維阿糖胞苷的發(fā)現(xiàn)。海綿核苷是一種加勒比海海綿合成的核苷，到20世紀70年代已陸續(xù)上市，目前已分別以抗癌和抗病毒藥物而聞名。更重要的是，甘露糖低聚糖二酸（GV-971）是一種海洋低聚糖分子，來源于褐藻（海藻；馬尾藻）。關于海藻的使用，第一次有記載的報告是從嘉祐本草（嘉祐本草；中國宋朝，公元1057-1060年）開始的。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，從海藻中提取的新型藥物GV-971已在國內有條件上市，用于治療輕中度阿爾茨海默病。

近幾十年來，許多海洋天然產(chǎn)物呈現(xiàn)出新穎的化學結構和獨特的生物活性。例如，一些來源于海洋的萜類化合物、多肽、生物堿和許多其他化合物為發(fā)現(xiàn)生物活性先導化合物提供了巨大的機會，這些化合物可能被開發(fā)成治療炎癥性疾病的藥物。此外，海洋天然產(chǎn)物還表明，在現(xiàn)有天然產(chǎn)物結構修飾的基礎上，有希望提高臨床藥物的抗炎活性?！?】

細胞焦亡是由gasdermin介導的細胞程序性壞死。當細胞受到外界微生物感染時，模式識別受體（pattern-recognition receptors, PRRs）可識別病原體相關分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）或機體細胞釋放的危險相關分子模式（danger-associated molecular pattern，DAMP），從而快速啟動天然免疫反應以抵御病原微生物入侵。模式識別受體一般表達于巨噬細胞、單核細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、上皮細胞以及適應性免疫系統(tǒng)中的一些細胞。

不同天然產(chǎn)物作用下焦亡途徑示意圖

2019年8月23日發(fā)表于Traditional Medicine Research?上的The role of natural products in regulating pyroptosis 對近年來不同天然產(chǎn)物與細胞焦亡關系的研究成果進行了分類總結，綜述了細胞焦亡的分子機制和途徑，并對近年來不同天然產(chǎn)物與細胞焦亡相關性的研究結果進行分類和總結。

如

穿心蓮[Andrographis paniculata (Burm. f.) Nees.]

甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)

黃連(Coptis chinensis Franch.)

菟絲子(Cuscuta chinensis Lam.)

胡椒（Piper nigrum L.）

珠子參（Panax japonicus C. A. Mey. var. Major (Burk.) C. Y. Wu et K. M. Feng）

續(xù)斷?(Dipsacus asperoides C. Y. Cheng et T. M. Ai)??

……

穿心蓮

在此次研究中，共有39篇論文被納入分析。闡明了細胞焦亡的分子途徑和機制。對14種天然產(chǎn)物及其來源、作用、機制和治療潛力進行了分類和闡述。

結果表明，各種天然產(chǎn)物與細胞焦亡有密切的相關性。它們對細胞焦亡炎癥途徑的不同部位有負性或正性影響或作用，表明它們對細胞焦亡相關疾病可能具有一定的潛在治療作用。

丹參

丹參及其提取物具有顯著的抗炎活性。例如丹參的丹參酮可以通過抑制toll樣受體-4/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素信號通路的哺乳動物靶標，保護大鼠的潰瘍性結腸炎發(fā)作。

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