大家好，今天分享一篇meta分析的文獻：肺動脈高壓的遺傳決定因素：國際全基因組關聯(lián)研究和meta分析?(Genetic determinants of risk in pulmonary arterial hypertension: international genome-wide association studies and meta-analysis)，其揭示了肺動脈高壓（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH）的遺傳因素。肺動脈高壓是一種常見并且很嚴重的疾病，主要特征是肺血管重塑，導致肺血管阻力逐漸增加并最終引發(fā)右心衰竭。這項研究不僅發(fā)現(xiàn)了與肺動脈高血壓（PAH）風險相關的常見遺傳變異，還解析了相關基因的功能和調控機制，為該疾病的治療開辟了新的方向。

研究采用了特定的納入標準來選擇研究對象，以確保他們符合肺動脈高壓（PAH）的診斷標準。具體而言，納入標準如下：1.受試者必須滿足國際指南所定義的肺動脈高壓的血流動力學標準；2.納入的個體應為無關系的個體，并被診斷為特發(fā)性、遺傳性或與服用壓力藥物相關的肺動脈高壓；3.排除那些有其他已知肺動脈高壓病因的個體，因此不包括已知與自身免疫性疾病相關的肺動脈高壓。 研究團隊利用兩個獨立的全基因組關聯(lián)研究和meta分析的方法，對來自全球的11,744個歐洲祖裔個體進行了深入研究，其中包括2,085名肺動脈高血壓（PAH）患者。經過嚴謹?shù)臄?shù)據(jù)分析和驗證，研究人員對肺動脈高壓進行了兩個獨立的基因組關聯(lián)研究（GWAS），并進行了合并分析。他們發(fā)現(xiàn)了兩個與肺動脈高壓相關的基因座。第一個位于SOX17（SRY-box transcription factor 17）基因附近，通過分析發(fā)現(xiàn)與肺動脈高壓的關聯(lián)。其中一個與SOX17基因附近的信號（rs10103692）表現(xiàn)出與肺動脈高壓的顯著關聯(lián)（比值比1.80，95%置信區(qū)間1.55-2.08，p值為5.13×10^-15）。此外，該基因座還顯示了另一個獨立的信號與肺動脈高壓的關聯(lián)（rs13266183，比值比1.36，95%置信區(qū)間1.25-1.48，p值為1.69×10^-12）。功能和表觀基因組數(shù)據(jù)表明，SOX17基因附近的風險變異通過影響內皮細胞中的增強子活性來改變基因調控。

第二個基因座位于HLA-DPA1（Human Leukocyte Antigen-DP Alpha Chain 1）和HLA-DPB1（HLA-DPB1Human Leukocyte Antigen-DPB1）基因附近（這兩個基因通稱為HLA-DPA1/DPB1），位于MHC-II區(qū)域。該基因座與肺動脈高壓的關聯(lián)非常顯著（rs2856830，比值比1.56，95%置信區(qū)間1.42-1.71，p值為7.65×10^-20）。研究還發(fā)現(xiàn)HLA-DPA1/DPB1 rs2856830基因型與肺動脈高壓患者的生存率顯著相關。與TT基因型相比，CC基因型的患者診斷后的中位生存期是后者的兩倍（13.50年對比6.97年），盡管兩組患者的基線疾病嚴重程度相似。

進一步的研究發(fā)現(xiàn)，SOX17（SRY-box transcription factor 17）基因附近的風險位點調控內皮細胞中的基因表達，并通過改變基因調控元件的活性來影響PAH的發(fā)病機制。此外，HLA-DPA1（Human Leukocyte Antigen-DP Alpha Chain 1）和HLA-DPB1（HLA-DPB1Human Leukocyte Antigen-DPB1）基因附近的位點的基因型與患者的生存期密切相關。與T/T基因型相比，具有C/C純合基因型的患者的生存期可延長一倍。這一發(fā)現(xiàn)為個體化治療和生存期預測提供了新的線索。