在不對稱合成中，目前常用的主要有三種催化劑：過渡金屬、生物酶和有機(jī)催化。此前，金屬催化和生物催化已經(jīng)分別在2001年和2018年獲得諾貝爾化學(xué)獎。時至今日，諾貝爾獎再次垂青不對稱催化領(lǐng)域，將化學(xué)獎頒給了不對稱合成中的有機(jī)催化。這一殊榮充分說明，有機(jī)分子手性催化劑也具有生物催化劑和金屬有機(jī)催化劑同樣甚至更加高效的催化功能，使其成為催化領(lǐng)域的第三大支柱。

圖1.2021年諾貝爾化學(xué)獎獲得者Benjamin List（左）和David MacMillan（右）

什么是手性？看似相同，卻不一樣

手性現(xiàn)象在自然界廣泛存在，就像我們的左右手，互為鏡像異構(gòu)體，像卻不能完全重合，這種現(xiàn)象就被定義為手性（圖2）。手性可以用在很多方面，大到宏觀星云、行星自轉(zhuǎn)，臺風(fēng)云圖等，它們都是沿著右手螺旋方向進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，著名的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，永遠(yuǎn)都是右手螺旋。而日常生活中也廣泛存在，例如旋轉(zhuǎn)樓梯、鞋子、手套、剪刀等?；閷τ钞悩?gòu)體的兩個手性分子手性藥物的應(yīng)用范圍也很廣，2020年世界銷售額前200位的藥物中，140種是具有手性的。

圖2：手性現(xiàn)象

研究表明，具有手性的藥物其兩個對映體在原子組成上完全一致，許多宏觀物理性質(zhì)如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解性等，甚至包括微觀化學(xué)反應(yīng)性能在內(nèi)也完全相同，但值得注意的是，兩個異構(gòu)體具有明顯不同的生物活性，對人體的藥物作用也截然不同。一種對映體是治愈疾病的良藥，另外一種則可能對疾病治療毫無作用，甚至產(chǎn)生副作用。這方面的一個災(zāi)難性例子是20世紀(jì)60年代的沙利度胺丑聞，沙利度胺是典型的手性藥物，其右旋異構(gòu)體具有鎮(zhèn)靜作用，而左旋異構(gòu)體卻是引發(fā)致畸性的罪魁禍?zhǔn)?。也就是說，藥物中有大約50%是“雜質(zhì)”，就是這些雜質(zhì)最終釀成了世界性的治療悲劇。

這一事件讓醫(yī)藥界廣泛關(guān)注藥物的手性構(gòu)型，如何生成具有正確手性構(gòu)型的化合物也成為化學(xué)家面臨的難題。

“不對稱合成”與 “手性化合物”之間是怎樣的關(guān)系

不對稱合成即利用簡單、非手性的原料來制備具有手性元素的相對復(fù)雜分子的過程，是獲得手性化合物單一對映體的重要手段之一。如何實(shí)現(xiàn)對手性分子的合成控制，有效合成高純度手性專一性的藥物分子，是擺在科學(xué)家面前的一道難題。為了得到具有特定手性的分子，在藥物的生產(chǎn)過程中，傳統(tǒng)工藝先通過普通方法合成左右手性混合的初級產(chǎn)品，然后進(jìn)行手性拆分，但這種方法浪費(fèi)嚴(yán)重，一般僅有50%的產(chǎn)率。與之相較，直接通過不對稱合成特定手性分子的方法更為高效可行。

圖3：氨基酸的手性，其中天然氨基酸為?-構(gòu)型(左圖)

工欲善其事必先利其器，他們的工具徹底改變了分子的結(jié)構(gòu)！

而被授予2021年諾貝爾化學(xué)獎的這一發(fā)現(xiàn)-不對稱有機(jī)催化，將分子構(gòu)造提升到一個全新的水平，它不僅使化學(xué)變得更加綠色，而且也使生產(chǎn)不對稱分子變得更加容易。

比如，有機(jī)催化劑能夠連續(xù)催化好幾步化學(xué)反應(yīng)，這大幅度減少化合物的合成步驟。以非常復(fù)雜的天然分子番木鱉堿為例，在1952年首次合成時，它需要29步不同的化學(xué)反應(yīng)，而且只有0.0009%的原料最終生成番木鱉堿，其余都在反應(yīng)過程中浪費(fèi)了。到了2011年，使用有機(jī)催化，研究人員合成番木鱉堿只需12步，并且提高生產(chǎn)效率7000倍。

優(yōu)良的手性催化劑可以在很低劑量下加速反應(yīng)并實(shí)現(xiàn)很好的手性誘導(dǎo)，從而達(dá)到高效合成手性化合物單一對映體的目的。在不對稱有機(jī)催化中，手性有機(jī)小分子催化劑一般只含有碳、氫、硫和其他非金屬元素，廉價易得且反應(yīng)活性較強(qiáng)。更重要的一點(diǎn)是，它不需要過渡金屬，完全避開了重金屬的毒性。同過渡金屬催化劑苛刻的使用條件相比，有機(jī)催化劑性質(zhì)穩(wěn)定，降低了使用門檻，是非常“經(jīng)濟(jì)”和“綠色”的催化劑，對綠色化學(xué)和制藥業(yè)的發(fā)展至關(guān)重要。

利用不對稱有機(jī)催化，研究人員現(xiàn)在可以相對簡單地制造大量不同的不對稱分子。例如，他們可以人工生產(chǎn)潛在的治療性物質(zhì)，否則只能從稀有植物或深海生物中分離出少量的物質(zhì)。在制藥公司，該方法也被用來簡化現(xiàn)有藥品的生產(chǎn)。這方面的例子包括用于治療焦慮和抑郁癥的帕羅西汀，以及用于治療呼吸道感染的抗病毒藥物奧司他韋。

不對稱催化在應(yīng)用層面面臨哪些挑戰(zhàn)與機(jī)遇？

不對稱有機(jī)催化領(lǐng)域的發(fā)展將會給新藥創(chuàng)制和高端手性化學(xué)品生產(chǎn)帶來潛在的便利。然而目前在這一重要研究領(lǐng)域中仍然存在很多需要解決的問題。

目前大多數(shù)不對稱有機(jī)催化反應(yīng)的效率仍不理想，往往需要較大的催化劑用量，這無疑增加了成本和后續(xù)的純化過程。而且，目前已經(jīng)商業(yè)化的有機(jī)小分子催化劑數(shù)量還比較有限，限制了不對稱有機(jī)催化應(yīng)用場景的擴(kuò)展?？茖W(xué)家們未來將繼續(xù)致力于發(fā)展新型高效的催化模式、可低負(fù)載量使用的手性有機(jī)催化劑以及催化反應(yīng)來解決這些制約不對稱有機(jī)催化走向應(yīng)用的瓶頸問題。

在不對稱有機(jī)催化受到學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可的同時，工業(yè)界也將關(guān)注并推動其研究成果在工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用。相信在各方的思想碰撞和密切合作過程中，不對稱有機(jī)催化有望在不遠(yuǎn)的未來造福于制藥、材料、精細(xì)化工等行業(yè)。

幾乎所有的生命過程都是由一連串不對稱催化生化反應(yīng)所介導(dǎo)的。手性分子構(gòu)成了一半以上的醫(yī)藥產(chǎn)品，包括抗生素、消炎藥和抗腫瘤藥。而新型手性化合物和藥物的制備在很大程度上依賴于不對稱催化合成策略的發(fā)展。

基于此，6月27日15:00，藥融圈聯(lián)合九洲藥業(yè)邀請兩位不對稱催化領(lǐng)域的知名專家，將為大家分享不對稱催化技術(shù)在藥物綠色合成中的應(yīng)用以及不對稱催化氫化技術(shù)在手性藥物開發(fā)中的應(yīng)用，歡迎報(bào)名參與討論！