——摘 要——

• 胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是一種預(yù)后不良的惡性腫瘤。以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療已成為其治療的主要方式之一。然而，吉西他濱耐藥頻繁發(fā)生，導(dǎo)致PDAC治療失敗；

• 血小板衍生生長因子（PDGFs）及其配體在腫瘤進(jìn)展和化療耐藥性中發(fā)揮重要作用；

• 本篇文章中，研究團(tuán)隊(duì)旨在探討PDGFs在耐藥性PDAC的生物學(xué)功能和治療意義；

• 研究結(jié)果表明:
  

1. 血小板衍生生長因子C(PDGFC)在吉西他濱耐藥PDAC中異常高表達(dá)。抑制PDGFC表達(dá)可增強(qiáng)吉西他濱對(duì)PDAC的治療效果;

2. 從機(jī)制上講，PDGFC的轉(zhuǎn)錄由H3K27乙?；閷?dǎo)，PDGFC通過激活PDGFR-PI3K-AKT信號(hào)通路促進(jìn)吉西他濱耐藥;

3. PDGFR抑制劑伊馬替尼抑制PDGFR途徑。伊馬替尼和吉西他濱在治療PDAC方面具有協(xié)同作用，在耐藥的PDAC患者來源的異種移植模型中，伊馬替尼可以顯著增強(qiáng)吉西他濱的抗腫瘤作用。
   

機(jī)制示意圖

胰腺癌流行病學(xué)與治療現(xiàn)狀

• 胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是消化道常見惡性腫瘤之一，在癌癥領(lǐng)域有“癌癥之王”之稱。其早期診斷困難，惡性程度高，療效差，死亡率高，中位總生存期不足1 年，是全世界第 3 大癌癥死亡原因。近年來胰腺癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈持續(xù)上升趨勢，預(yù)計(jì)2040 年胰腺癌將成為世界第 2 大常見癌癥死亡原因。胰腺癌臨床癥狀隱匿且不典型，是診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，約90%為起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌。手術(shù)切除是胰腺癌患者獲得治愈機(jī)會(huì)和長期生存的唯一有效方法。但只有不到20%的患者有機(jī)會(huì)接受手術(shù)。術(shù)后5年的總存活率僅為10%~15%。超過80%的胰腺癌患者因病期較晚而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)于局部進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，治療手段有限。

  
  

吉西他濱

• 化療仍然是PDAC最重要的治療方法之一，以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療已成為PDAC治療的主要方式之一。吉西他濱(GEM)進(jìn)入PDAC細(xì)胞后，其衍生物干擾細(xì)胞DNA合成，阻斷細(xì)胞周期。然而，GEM治療PDAC的總有效率不到20%，80%的患者最終會(huì)在1年內(nèi)因腫瘤進(jìn)展而死亡，對(duì)化療的耐藥性是影響療效并導(dǎo)致治療失敗的最重要障礙之一。

PDGF

• 血小板衍生生長因子家族包括血小板生長因子(PDGF)和血管內(nèi)皮細(xì)胞因子(VEGF)。每種生長因子均可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，其受體均為酪氨酸激酶(RTK)型受體；

• 血小板衍生生長因子（PDGFs）在胚胎發(fā)育、動(dòng)脈粥樣硬化和腫瘤發(fā)生中扮演重要角色；

• PDGFC是PDGF家族的四個(gè)成員之一，包括經(jīng)典的PDGFA和PDGFB，以及最近發(fā)現(xiàn)的PDGFC和PDGFD；

• PDGFC主要促進(jìn)胚胎發(fā)育過程中導(dǎo)管和導(dǎo)管樣結(jié)構(gòu)的形成；

• PDGFC的合成可以在缺氧、凝血酶或各種生長因子和細(xì)胞因子的刺激下被激活；

• PDGFC在結(jié)直腸癌中作為致癌因子發(fā)揮作用，并參與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移；

• 在乳腺癌中，PDGFC表達(dá)顯著升高，與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)；

• 異常表達(dá)的PDGFC可通過自分泌信號(hào)促進(jìn)細(xì)胞增殖，并通過旁分泌信號(hào)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞遷移。成纖維細(xì)胞和PDGFC的結(jié)合增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的侵襲性，表明腫瘤衍生的PDGFC在腫瘤基質(zhì)相互作用中起作用。

• 在惡性黑色素瘤中，PDGFC二聚體可以通過招募和激活癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）促進(jìn)腫瘤生長；

• 這些研究表明PDGFC可能參與各種腫瘤的惡性進(jìn)展，但其促腫瘤機(jī)制卻截然不同。目前，PDGFC在PDAC化療耐藥中的作用尚無相關(guān)研究。

伊馬替尼

• 伊馬替尼是一種Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制Bcr-Abl陽性細(xì)胞系及費(fèi)城染色體陽性慢性粒細(xì)胞白血病的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。伊馬替尼也是血小板衍生生長因子（PDGF）、干細(xì)胞因子（SCF），c-Kit酪氨酸激酶抑制劑，從而抑制由PDGF和SCF介導(dǎo)的細(xì)胞活動(dòng)。在體外，伊馬替尼抑制活化的c-Kit突變表達(dá)的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其死亡。該藥用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML），胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）以及其他惡性腫瘤。

PDGFC作為吉西他濱耐藥PDAC的潛在預(yù)測因子

P300介導(dǎo)表觀遺傳修飾激活PDAC中PDGFC轉(zhuǎn)錄

PDGFC表達(dá)的抑制增加了體內(nèi)PDAC細(xì)胞對(duì)GEM的敏感性

研究結(jié)論

• 研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳學(xué)激活的PDGF在吉西他濱耐藥PDAC中異常高表達(dá)。抑制PDGFC表達(dá)可增強(qiáng)吉西他濱對(duì)PDAC的治療效果;

• 從機(jī)制上講，PDGFC的轉(zhuǎn)錄由H3K27乙酰化介導(dǎo)，PDGFC通過激活PDGFR-PI3K-AKT信號(hào)通路促進(jìn)吉西他濱耐藥;

• PDGFR抑制劑伊馬替尼抑制PDGFR途徑。伊馬替尼和吉西他濱在治療PDAC方面具有協(xié)同作用，在耐藥的PDAC患者來源的異種移植模型中，伊馬替尼可以顯著增強(qiáng)吉西他濱的抗腫瘤作用。

參考文獻(xiàn)

Deshaies RJ. Multispecific drugs herald a new era of biopharmaceutical innovation. Nature. 2020 Apr;580(7803):329-338.?

對(duì)于胰腺癌的研究探索，必然是多種治療手段聯(lián)用的探索。除此之外，必然是聚焦?jié)撛诘陌悬c(diǎn)藥物的研發(fā)探索。接下來，我們匯總下在難治性癌種胰腺癌領(lǐng)域的Biomarker探索。

——胰腺癌Biomarker探索——

晚期胰腺癌有兩種標(biāo)準(zhǔn)一線治療：吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇（AG方案）；葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑的四藥聯(lián)合方案（FOLFIRINOX方案）。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，選擇其中的一種治療方案。一般情況良好的年輕患者首選FOLFIRINOX方案?；仡櫺耘R床數(shù)據(jù)表明，攜帶DNA修復(fù)基因突變的胰腺癌患者如果接受鉑類化療，其生存率會(huì)更好。因此，盡管這些數(shù)據(jù)未經(jīng)前瞻性驗(yàn)證，但DNA修復(fù)基因突變的存在是鉑類化療反應(yīng)的預(yù)測性生物標(biāo)志物。

POLO研究是一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了奧拉帕利作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者維持治療的療效，這些患者攜帶BRCA1或BRCA2的突變。這項(xiàng)研究包括3315名患者，其中7.5%攜帶這種突變?；颊呓邮芰酥辽?6周的鉑類化療，80%以上的患者接受了FOLFIRINOX。共有154名化療后未進(jìn)展的患者被隨機(jī)分為奧拉帕利（300mg/12小時(shí)）或安慰劑組。這項(xiàng)研究的結(jié)果是積極的，實(shí)現(xiàn)了其主要目標(biāo)，即提高無進(jìn)展生存期：奧拉帕利治療組中位PFS為7.4個(gè)月 vs. 安慰劑組3.8個(gè)月（[HR]：0.53）。該研究還報(bào)道，奧拉帕利治療組的應(yīng)答率和應(yīng)答持續(xù)時(shí)間高于安慰劑組（分別為23%和24.9個(gè)月，12%和3.7個(gè)月）。然而，在兩個(gè)治療組之間的總生存率（OS）方面沒有觀察到差異（18.9個(gè)月與18.1個(gè)月；HR:0.91）。因此，BRCA1或BRCA2是否突變，是使用鉑類化療后而無進(jìn)展，使用奧拉帕利進(jìn)行維持治療是否有效的預(yù)測性生物標(biāo)志物。根據(jù)這些結(jié)果，F(xiàn)DA和EMA已批準(zhǔn)在以上提到的特性類型胰腺癌患者中使用奧拉帕利作為維持治療。

延申閱讀：PARPi聯(lián)合ICIs治療胰腺癌丨合成致死與免疫檢查點(diǎn)的雙向協(xié)同

KRAS

93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突變，一種常見的致病基因。根據(jù)公開報(bào)道的數(shù)據(jù)，年輕的胰腺癌患者（<50歲）更常出現(xiàn)非突變KRAS基因。

多項(xiàng)公開發(fā)表的研究數(shù)據(jù)表明，與KRAS突變胰腺癌人群相比，在沒有KRAS基因突變（天然）的胰腺癌患者中，潛在的可預(yù)測療效的Biomarker更多：如BRCA1、BRCA2或BRCA2的伴侶和定位子（PALB2），或在轉(zhuǎn)染（RET）或NTRK期間重新排列的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（NRG1）的體細(xì)胞水平融合。

MSI-H

截止到目前，免疫治療在胰腺癌中尚未顯示出臨床顯著的療效。目前常用的預(yù)測腫瘤免疫治療效果的MSI-H，在胰腺癌中是罕見的Biomarker，比例約為1%。在既往的評(píng)估免疫療法療效的研究中，針對(duì)不同的MSI-H腫瘤的治療中，胰腺癌僅表現(xiàn)出有限的活性。盡管如此，篩選MSI-H胰腺癌患者，在應(yīng)用免疫治療時(shí)，可能效果更佳。

二代基因測序技術(shù)在晚期胰腺導(dǎo)管癌治療中的臨床應(yīng)用

綜上所述，有關(guān)胰腺癌治療的預(yù)測Biomarker關(guān)鍵點(diǎn)整理如下：

1. DNA修復(fù)基因突變，是鉑類化療療效的預(yù)測性生物標(biāo)志物；

2. BRCA1或BRCA2突變，是奧拉帕利維持治療效果的預(yù)測性生物標(biāo)志物；

3. 天然KRAS的胰腺癌患者人群，可能更具其他潛在的分子標(biāo)志物；

4. MSI-H的存在是免疫治療反應(yīng)的預(yù)測性生物標(biāo)志物。

   
   

正在開發(fā)的治療晚期胰腺癌的藥物

PDAC發(fā)病率的上升和持續(xù)5年的令人沮喪的OS試驗(yàn)結(jié)果，凸顯了對(duì)新的有效系統(tǒng)治療的需要。免疫治療在諸多實(shí)體腫瘤中顯示出顯著的優(yōu)勢，但在PDAC的治療中迄今為止一直令人失望。已有幾項(xiàng)有希望的臨床前研究，但將其轉(zhuǎn)化為臨床研究具有挑戰(zhàn)性。這與PDAC固有的免疫抑制特性和TME的復(fù)雜性緊密相關(guān)。值得肯定的是，許多正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)正在評(píng)估組合療法的可行性。我們相信，通過臨床醫(yī)生、科學(xué)家以及最重要的患者參與的多學(xué)科方法，免疫治療將在未來的PDAC治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。