衰老和癌癥，像是人生道路上的一個分叉口，但是這兩條歪歪扭扭糾纏在一起、終點都是死亡的道路，到底有什么不為人知的py交易？又是怎樣在生物醫(yī)學的研究和發(fā)展中“相愛相殺”？

癌癥和衰老好像是挺不一樣的。

癌癥在全年齡段人類中都有發(fā)生，而衰老具有嚴格的年齡依賴性；

人人都要衰老，但只有不到一半的人類會罹患癌癥[1]；

人們畏懼癌癥如洪水猛獸，但很少有人會無法接受衰老；

……

但癌癥和衰老，真的是兩件事情嗎？

有一種廣泛接受的觀點認為，衰老和癌癥代表平行但不相關的生物過程[2]，但在派派看來，這二者更像是玄學的量子糾纏，時而激情碰撞，時而背道而馳。

隨著年齡的增長，癌癥的發(fā)病率猛增，到85歲的時候達到頂峰；而患癌的老年人會有更高的衰老相關疾病患病率，衰老細胞在腫瘤微環(huán)境中也更常見[3]。甚至癌癥的治療也是促衰兇手，在從癌癥手上挽救生命的同時還在引起機體應激和全身炎癥反應，加速衰老進程[1]。

癌癥和衰老，注定是互相影響、糾纏不清的一對兒。

2019年，有研究者試圖通過這二者的底層代碼——基因之間的不同來判定癌癥和衰老的關系。

他們分析了近1000名不同年齡段人的健康組織基因表達，又去抽檢了10000多名癌癥患者的腫瘤樣本基因圖譜，發(fā)現在大多數組織中，癌癥和衰老的基因表達變化方向都是相反的，也就是如果某基因在癌癥中上調，就會在衰老中下調。

但也并非全部如此，在結腸和子宮中，癌癥和衰老基因表達的變化趨勢就是相同的[4]。

圖注：紅框比藍框低代表基因變化方向相反，反正則是相同

3年后的另一項研究又從表觀遺傳的角度研究了衰老和癌癥之間的關聯。他們發(fā)現，DNA甲基化水平隨著衰老進程而發(fā)生的改變，在癌癥中也有所表現，甚至更明顯[5]。

DNA表達變化相反而表觀遺傳變化相同？衰老和癌癥之間亟需一個詳細的科學對比。

相信關注衰老的友友們或多或少都知道十二大衰老標識，作為衰老生物學中的奠基性作品，十二大衰老標識揭示了衰老過程中的關鍵因素。巧了，癌癥領域也有這么一批標識，由癌癥領域的大咖學者們整理、發(fā)表在生物學頂刊《Cell》上，并成為癌癥奠基之作[6]。

圖注：左圖為衰老十二大標識，右圖為癌癥十四大標識[7]

左看看右看看，是不是覺得有些標識高度相似而有些標識完全相反？撰寫衰老標識經典著作的衰老生物學業(yè)界精英Carlos López-Otín教授和Guido Kroemer教授顯然也是這樣想的，于是他們在今年初激情論證了衰老標識和癌癥標識之間的關聯，并提出了“元標識”的概念[1,8]。

元標識，是指衰老和癌癥共享的標識，包括基因組不穩(wěn)定、表觀遺傳改變、慢性炎癥和生態(tài)失調。但除了完全重合的元標識，其他標識也不會袖手旁觀，衰老標識會影響癌癥，癌癥標識也能影響衰老，讓衰老和癌癥“剪不斷、理還亂”。

基因組不穩(wěn)定性（和突變）

細胞中基因組損傷的不可避免積累同時增加了癌癥和年齡相關疾病的易感性，而且DNA修復機制的退化或缺損不僅加速了衰老，還增加了患癌的可能性。

表觀遺傳改變（和重編程）

DNA甲基化模式的改變是衰老過程中表觀遺傳改變的重要特征，而惡性腫瘤中也表現出DNA甲基化模式的巨大改變。除此之外，染色質重塑因子、一些非編碼RNA如miR-455-3p等，也同步影響衰老和癌癥。

（慢性）炎癥

慢性炎癥也是促進衰老的一“大兇器”，會導致全身性年齡相關病理現象，如動脈硬化、神經炎癥、骨關節(jié)炎等，在癌癥進程中，炎癥也在“瘋狂搞事”。

存在于腫瘤微環(huán)境中的炎性細胞會產生一系列炎性因子，它們能通過促進基因組不穩(wěn)定性、癌細胞增殖和血管生成來促進腫瘤發(fā)生和癌細胞轉移。

圖注：上圖為腫瘤微環(huán)境中的炎性情況，下圖為衰老細胞周邊的炎性環(huán)境

腸道（/多態(tài)）微生物失調

腸道菌群的失調已被證明對宿主健康的整體維持產生強烈影響，也被證明和生物體的壽命息息相關。而腸道菌群對癌癥的影響并非新鮮事，比如，大家耳熟能詳的幽門螺桿菌就是胃癌的重要誘因之一[9]。

反之，腸道菌群移植能延長實驗動物的壽命和健康壽命，同時也能改善黑色素瘤對免疫療法的反應。

圖注：衰老標識和癌癥標識的關系

有讓衰老和癌癥統(tǒng)一戰(zhàn)線的元標識，自然也有讓它倆倒戈相向的“拮抗標識”：端粒和干細胞。

端粒

端粒是染色體末端的DNA重復序列，起到保護染色體的作用，端粒隨著一次次的復制而被磨損，于是細胞有了有限的復制壽命，也就是只能在有限的代數內復制增殖，端粒磨損完細胞的生命也告罄。所以端粒受到異常損傷，生物體的壽命也可能受損。

但是癌細胞顯然有別的想法，它想實現復制永生！于是就需要端粒作為癌細胞的“護身符”。研究統(tǒng)計顯示，80%–85%的癌癥中端粒酶激活，可以大幅延長端粒，還有10%–15%的惡性腫瘤用替代機制延長端粒。

端粒短了可能衰老，長了可能患癌，只有適合長度的端粒，才是好端粒！

干細胞

干細胞是填補衰老死亡病變細胞空缺的“后備力量儲備庫”，當干細胞耗竭，機體很多正常功能都會大受打擊。

但是，干細胞所謂“干性”的含義就是不斷增殖分化的能力，癌癥標識中的“解鎖表型可塑性”就是讓細胞擁有不正常的干性成為癌癥干細胞，而肆意生長的癌細胞就是腫瘤、癌癥的源頭。

相比立場明確的上述8種標識，其他的眾多標識對對面陣營的影響更復雜，相關性也更弱一點，它們可能在促衰/抗衰，或促癌/抗癌之間反復搖擺，在不同的情況下產生不同的作用效果。

既然有的衰老標識一樣促進癌癥，而有的衰老標識卻抑制癌癥，想要無病無災長命百歲，那么在選擇抗衰物質或抗衰方法時就要慎之又慎。

No.1

抗衰物質

環(huán)視派派報導過的數不清的抗衰物質，不論是藥物還是補劑，這些抗衰物質大多是針對某一衰老相關靶點發(fā)揮作用。但這些抗衰作用靶點中，有些能直擊癌癥痛點，如mTOR抑制和AMPK激活等[10]，但有些卻反而給癌癥制造便利，如抗氧化等[10]。

在此基礎上，研究者們找到了一批適合抗衰也適合抗癌，或者適合抗衰但可能促癌的抗衰物質。

例如，常見于咖喱里的抗衰物質姜黃素能激活AMPK信號通路以及通過NF-κB通路抑制炎癥過程，在抗衰領域成名已久，在另一方面，它也被證明能抑制腫瘤細胞的增殖并誘導其凋亡；

從生姜中提取的6-姜酚有抑制mTOR并緩解細胞衰老的能力，同時也具有抗腫瘤和抗炎活性[10]；

二甲雙胍是抗衰藥中激活AMPK的專家，而它還能抑制衰老細胞產生活性氧（ROS）和衰老相關分泌表型（SASP）從而預防癌癥[11]。

而像NAC、維生素E等抗氧化劑，雖然在促進生物健康衰老的過程中發(fā)揮積極作用，但卻可能降低p53基因的表達，讓出現癌變的細胞逃脫衰老凋亡的命運，促進腫瘤生長；

還有一些抗氧抗衰物如α-硫辛酸等，還有增加腫瘤轉移的風險[10]。

No.2

行為干預抗衰

抗衰物質對癌癥的作用參差不齊，但行為干預抗衰卻安全得多。

常見的行為干預抗衰方法有飲食限制、運動和心理壓力調節(jié)等，它們也都被證明能在抗癌中大展拳腳。

飲食限制是衰老生物學研究中的元老級干預方法，而且不打針不吃藥廣受抗衰愛好者們的喜愛。研究證明，飲食限制不僅能通過引起抗腫瘤免疫反應來提高化療的療效[12]，還能保護正常細胞免受化療藥物的侵害[13]。

作為強勢行為抗衰干預選手的運動也不逞多讓，研究證明，體育鍛煉能降低75%的乳腺癌風險、22%的結直腸癌風險等，在防癌抗衰兩方面都能發(fā)揮重要作用[14]。

慢性心理壓力不僅會促進早衰，也和癌癥的發(fā)病與進展相關，減少壓力，舒緩心情，對衰老和癌癥來說都有好處[14]。

時光派點評

步入老年之后，衰老來勢洶洶，連帶著癌癥也虎視眈眈。

但是衰老和癌癥并不是分別威脅人類晚年健康、毫不相關的兩件事，小心躲避癌癥能減緩衰老的步伐，更大可能維持正常壽命；同樣，選擇正確、適合自己的抗衰方法能降低癌癥的風險，延長老年健康期。

找到正確的方法將抗衰和抗癌有機結合起來，或許能發(fā)揮1+1>2的功效呢？

—— TIMEPIE ——

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參考文獻