大腦皮層是哺乳動物中最大的大腦結(jié)構(gòu)，包括能夠?qū)崿F(xiàn)高級大腦功能的巨大而多樣的神經(jīng)細(xì)胞。皮層發(fā)育始于胚胎腦室壁祖細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)生，其經(jīng)歷兩種基本形式的細(xì)胞分裂，產(chǎn)生所有谷氨酸能神經(jīng)元。在直接神經(jīng)發(fā)生（dNG）中，放射狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（RG）經(jīng)歷不對稱分裂以自我更新并產(chǎn)生一個神經(jīng)元后代；在間接神經(jīng)發(fā)生（iNG）中，RG不對稱分裂產(chǎn)生中間祖細(xì)胞（IPs），然后進行對稱分裂產(chǎn)生兩個神經(jīng)元。dNG在產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)管中無處不在，而iNG僅限于前腦的端腦，尤其是大腦皮層。因此，大腦皮層大小和復(fù)雜性的變化，其根源在于分別由RG和IPs介導(dǎo)的直接和間接神經(jīng)發(fā)生（dNG和iNG）的進化變化。

目前，一個尚未解決的主要問題是dNG和iNG如何有助于產(chǎn)生不同的遺傳和投射定義的錐體神經(jīng)元（PN）類型。此外，dNG和iNG對神經(jīng)元數(shù)量、多樣性和連接性的不同貢獻也尚不清楚。解決這些問題需要一種方法來區(qū)分dNG和iNG，并跟蹤它們在同一動物中從祖細(xì)胞類型到PN類型的發(fā)育軌跡。

近日，美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)生物學(xué)系Z. Josh Huang教授團隊在Neuron發(fā)表研究，采用了一種新的遺傳命運圖示（genetic fate-mapping）方法，能在小鼠成熟皮層中同時觀察dNG和iNG及其PN后代，分離出dNG和iNG對皮層結(jié)構(gòu)的不同貢獻。

在同一動物中差異標(biāo)記dNG和iNG的遺傳策略

圖片摘要

為了在同一動物中區(qū)分和差異地標(biāo)記dNG和iNG，研究人員在小鼠中設(shè)計了一種基因交叉和減法（IS）策略。由于所有的IPs都是由T-box轉(zhuǎn)錄因子（TF）Tbr2的表達定義的，于是構(gòu)建了一個Tbr2-2A-Flp基因敲進譜系小鼠，Tbr2-2A-Flp啟動譜系能夠利用適當(dāng)?shù)腃re驅(qū)動和交叉/減法（IS）策略繪制iNG和dNG的命運圖。能夠在同一小鼠中對dNG和iNG及其衍生的PN后代進行差異標(biāo)記。在新皮質(zhì)（Ncx）的所有神經(jīng)元中，發(fā)現(xiàn)dNG和iNG衍生的PNs分別占21.8%和78.2%。除Ncx外，iNG對基底外側(cè)杏仁核（BLA）、Cl、Ins和Pir的貢獻顯著且逐漸減少。令人驚訝的是，iNG對海馬PNs的貢獻最大，其比例明顯大于Ncx[Fig.1]（CA1、CA3和齒狀回[DG]中比例分別為89.9%、87.55%和82.6%）。

Figure 1 dNG和iNG對皮層結(jié)構(gòu)PNs的作用不同

iNG使新皮質(zhì)PyN類型多樣化

在Ncx中，dNG和iNG都產(chǎn)生所有的主要投射，包括IT、PT和CT。因此，研究人員評估了iNG對這些主要PN類型產(chǎn)生的貢獻。利用Tbr2-Flp和IS與一組定義PN亞群的Cre驅(qū)動相結(jié)合的策略，觀察了同一動物的每個亞群中dNG和iNG衍生的PNs的分布和形態(tài)[Fig.2]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，dNG和iNG在每個主要類別中產(chǎn)生不同的PN亞群，這些亞群投射到不同的皮層和皮層下區(qū)域。

Figure 2 dNG和iNG對新皮質(zhì)PN投射類型的不同貢獻

結(jié)論

本研究首次定量評估了dNG和iNG在大腦皮層結(jié)構(gòu)中的貢獻，以及對不同PN類型的貢獻。并進一步揭示，沿著皮質(zhì)-內(nèi)側(cè)軸，iNG的貢獻逐漸降低，在杏仁核和Pir的貢獻急劇減少。令人驚訝的是，iNG對Hippo的相對貢獻最大，明顯大于其對Ncx的貢獻。這些結(jié)果表明，iNG本身的升高可能并不是簡單地導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)的分層增加。更可能的是，iNG的根本結(jié)果是細(xì)胞數(shù)量和多樣性的增加，這可以組裝多種形式的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。

這些結(jié)果表明，dNG和iNG組成了一個精細(xì)的基于譜系的、可能具有進化根源的皮層子網(wǎng)絡(luò)的鑲嵌圖[Fig.3]。

Figure 3 總結(jié)dNG和iNG對皮層結(jié)構(gòu)的貢獻以及進化意義的示意圖

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.05.021

參考文獻

Huilgol D, Levine JM, Galbavy W, et al. Direct and indirect neurogenesis generate a mosaic of distinct glutamatergic projection neuron types in cerebral cortex [published online ahead of print, 2023 Jun 13]. Neuron. 2023;S0896-6273(23)00394-X. doi:10.1016/j.neuron.2023.05.021

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）






標(biāo)簽：腦科學(xué)