對于百利天恒這家企業(yè)還是熟悉的，在別人還在做雙抗之際，其已經在布局三抗、四抗了，等別人雙抗已經上市，他開始布局雙抗ADC了。讓人好奇這家前身公司主要以中成藥為主的創(chuàng)新公司的技術何來？成藥性幾何？究竟是技術超一流的創(chuàng)新黑馬，還是勇割美韭的luckin？

——快 訊——

百利天恒12月12日公告，全資子公司SystImmune,Inc.與百時美施貴寶就BL-B01D1（EGFR×HER3雙抗ADC）項目達成獨家許可與合作協(xié)議。BL-B01D1是一款潛在的同類首創(chuàng)EGFR/HER3雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。根據(jù)合作協(xié)議，雙方將合作推動BL-B01D1在美國的開發(fā)和商業(yè)化。

SystImmune將通過其關聯(lián)公司獨家負責BL-B01D1在中國大陸的開發(fā)、商業(yè)化以及在中國大陸的生產，并負責生產部分供中國大陸以外地區(qū)使用的藥品。BMS將獨家負責BL-B01D1在全球其他地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化。合作協(xié)議生效后，BMS將向SystImmune支付8億美元的首付款，和最高可達5億美元的近期或有付款；達成開發(fā)、注冊和銷售里程碑后，SystImmune將獲得最高可達71億美元的額外付款；潛在總交易額最高可達84億美元。合作協(xié)議中所約定的里程碑付款需要滿足一定的條件，最終里程碑付款尚存在不確定性。

BL-B01D1由SystImmune專有的雙特異性抗體和含有穩(wěn)定、可裂解連接體和拓撲異構酶抑制劑的有效載荷組成，靶向EGFR與HER3，該藥物目前正在全球多中心1期研究（BL-B01D1-LUNG101）中評估其在轉移性或不可切除的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性和療效。

對于百利天恒這家企業(yè)還是熟悉的，在別人還在做雙抗之際，其已經在布局三抗、四抗了，等別人雙抗已經上市，他開始布局雙抗ADC了。

究竟是技術超一流的創(chuàng)新黑馬，還是勇割美韭的luckin？首先看下HER3這個靶點為何可以搭配EGFR靶點。

——HER3成藥困難性——

HER2（人表皮生長因子受體2，又名ERBB2）在靶向藥物領域的知名度，不輸于腫瘤免疫治療領域的PD-1，抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗的威名，也不輸于當下火熱的一眾抗PD-1單抗，且基于HER2靶點的ADC藥物研發(fā)，也是當下競爭異常激烈的方向。

HER2/?HER3異源二聚體激活相關下游信號通路

值得一提的是，

HER2作為腫瘤治療的成熟靶點，迄今為止，人體內尚未發(fā)現(xiàn)能與HER2直接結合的配體，HER2必須與家族其他成員（如HER3）組成同源或異源二聚體，HER2二聚化后構象發(fā)生改變，激活胞內的酪氨酸激酶活性，繼而再激活下游通路節(jié)點（MAPK信號通路和PI3K/AKT信號通路），從而發(fā)揮相應的生理作用。

另外，HER3在正常成人的胃腸道、生殖系統(tǒng)、皮膚、神經系統(tǒng)、泌尿道和內分泌系統(tǒng)中均有表達而HER3蛋白的過度表達與許多癌癥相關，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等?[2]?；诖耍簧傺邪l(fā)機構也將注意力由競爭激烈的HER2轉移到HER3上，期冀這個與HER2同家族的靶點，也能作為腫瘤治療的新靶點。

靶向HER3的抗腫瘤設計理論? 靶向HER3的腫瘤藥物研發(fā)，之所以進展緩慢。主要是由于HER3本身結合力較低，不具有如HER2等其他家族成員的內在激酶活性，且沒有合適的反映HER3激活與否的Biomarker，進而給藥物研發(fā)帶來非常大的困擾。

HER3單抗

抗體領域最具代表性的是ElevationOncology 開發(fā)的HER3單抗—Seribantumab，臨床前數(shù)據(jù)優(yōu)異，目前正在開展針對實體瘤的2期籃式臨床試驗（CRESTONE, NCT04383210）。Seribantumab是一種全人源IgG2單克隆抗體。臨床前實驗表明，Seribantumab阻止了攜帶NRG1基因融合細胞中

HER3

信號的激活，并破壞了整個ERBB家族信號通路的穩(wěn)定性，包括HER2、

EGFR

和HER4的激活。

HER3 ADC

2023年10月12日 - 蘇州宜聯(lián)生物醫(yī)藥有限公司（“宜聯(lián)生物”），一家臨床階段生物制藥公司，今日宣布已與新一代免疫治療公司BioNTech SE（Nasdaq: BNTX, "BioNTech"）達成戰(zhàn)略合作和全球許可協(xié)議，BioNTech正在開創(chuàng)針對癌癥和其他重癥疾病的新療法。雙方將合作開發(fā)靶向HER3 ADC。

根據(jù)協(xié)議條款，宜聯(lián)生物將授予BioNTech其所擁有的一款ADC產品在全球范圍內（不包括中國內地、香港和澳門）開發(fā)、制造和商業(yè)化的獨家權利。BioNTech將向宜聯(lián)生物支付7000萬美元首付款，以及額外開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化里程碑付款，潛在總金額超過10億美元。該協(xié)議的完成將受制于常規(guī)交易達成條件，包括根據(jù)哈特-斯科特-羅丁諾（“HSR”）反壟斷改進法案的批準。相關鏈接

掌握核心科技丨從科倫走出的ADC研發(fā)團隊創(chuàng)建的宜聯(lián)生物

EGFR靶點已經非常成熟，但耐藥率高的問題始終推動EGFR靶點相關藥物的研發(fā)進展。

23ESMO丨EGFR/cMET雙抗研究梳理，國內申報上市

?從雙抗到ADC都有布局。

EGFR/c-Met ADC

2023年3 月 9 日，據(jù) CDE 官網顯示，阿斯利康 EGFR/c-Met 雙靶點 ADC 國內申報臨床（受理號：JXSL2300048）。

AZD9592

?為阿斯利康基于自有 ADC 平臺開發(fā)的一款 EGFR/c-Met 雙靶點 ADC 藥物?，而非外部合作，采用新型拓撲異構酶1載荷，旨在解決奧希替尼耐藥問題。 該藥在臨床驗證的 DuetMab 單價雙特異性 IgG 平臺的基礎上構建，并通過專有的拓撲異構酶 1 抑制劑（TOP1i）載荷 AZ14170132 與可裂解 linker 結合。相較于 EGFR，AZD9592 對 c-MET 具有更高的親和力（＞15 倍），這樣設計的目的是降低由 EGFR 驅動的正常組織毒性。據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，該藥當前已經處于 I 期臨床研究中。

截圖來自：AZ 22Q3 財報 PPT

綜上所述，EGFR/HER3 雙抗ADC的靶點選擇，真的有期合理性。施貴寶一項以穩(wěn)健著稱，這次這么大手筆預付款合作國內企業(yè)的創(chuàng)新子公司，會持續(xù)跟進相關信息的披露。