NEJM丨KRAS抑制劑治療晚期胰腺癌的I/II期研究
對于有著“癌王”之稱的胰腺導(dǎo)管腺癌，鑒于既往的文獻資料整理，一定是多種治療手段聯(lián)合治療探索的方式，同時，針對特定靶點突變細分人群的治療，也是方向之一。KRAS p.G12C突變，以及BRCA突變，都是胰腺癌領(lǐng)域的罕見突變，但卻迎來了新突破，會持續(xù)追蹤最新前沿進展。
——KRAS G12C抑制劑——
RAS基因家族目前已知的成員包括KRAS、NRAS和HRAS，其中，KRAS突變最為常見，大約占85%。數(shù)據(jù)顯示：KRAS突變發(fā)生于約25%的癌癥病例中，主要見于肺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌，與極差的疾病預(yù)后有關(guān)。93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突變，根據(jù)公開報道的數(shù)據(jù)，年輕的胰腺癌患者（<50歲）更常出現(xiàn)非突變KRAS基因。其中，KRAS p.G12C突變是最常見的KRAS突變之一，具體指KRAS 12位的甘氨酸突變?yōu)榘腚装彼帷Ｔ撏蛔兇嬖谟?3%的肺腺癌， 3%的結(jié)直腸癌、2%的子宮癌和1%的間皮瘤中，胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突變（＜1%）。
腫瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突變率
盡管KRAS是實體瘤中最常改變的致癌蛋白，但由于突變亞型中缺乏藥理學(xué)上可靶向的受體口袋，它在既往歷史上被認為是“不可成藥的”。而隨著KRAS p.G12C藥物——Sotorasib的上市，逐漸敲開了一道門縫。
——Sotorasib在肺癌領(lǐng)域的適應(yīng)癥——
Sotorasib是一款安進公司研發(fā)的KRAS p.G12C藥物，主要獲批適應(yīng)癥都聚焦于KRAS p.G12C突變率更高的肺癌領(lǐng)域：
2021年5月28日，美國FDA加速批準安進公司研發(fā)的索托拉西布（Sotorasib，商品名：Lumakras，藥品編碼：AMG-510）上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者至少接受過一種全身性治療。
2021年1月12日，百濟神州與安進合作的靶向KRAS p.G12C藥物AMG510（Sotorasib）被NMPA納入“擬突破性治療藥物品種”。
2020年12月，F(xiàn)DA已授予AMG 510突破性藥物資格（BTD）和實時腫瘤學(xué)審查資格（RTOR）。用于治療既往接受過至少一種系統(tǒng)性治療的攜帶KRAS p.G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
本文主要聚焦Sotorasib在胰腺癌領(lǐng)域的研究進展。
——Sotorasib在胰腺癌領(lǐng)域的探索——
研究背景：
KRAS p.G12C突變發(fā)生在大約1-2%的胰腺癌中；
KRAS G12C抑制劑索托拉西布在既往經(jīng)過治療的KRAS p.G12C-突變胰腺癌患者中的安全性和有效性尚不清楚。
研究方法：
研究者進行了一項單臂I/II期試驗（NCT03600883），以評估索托拉西布治療KRAS p.G12C-突變胰腺癌患者的安全性和有效性，這些患者之前接受過至少一次全身治療。第一階段的主要目標是評估安全性并確定第二階段的推薦劑量；在第2階段，患者每天口服一次劑量為960 mg的索托拉西布。第2階段的主要終點是集中確認的客觀反應(yīng)（定義為完全或部分反應(yīng)）；
在兩個階段的合并人群中評估療效終點，包括客觀反應(yīng)、反應(yīng)持續(xù)時間、達到客觀反應(yīng)的時間、疾病控制（定義為客觀反應(yīng)或穩(wěn)定疾病）、無進展生存率和總生存率、安全性。
研究結(jié)果：
第1期和第2期的合并人群由38名患者組成，所有患者在入組時都患有轉(zhuǎn)移性疾病，并且之前接受過化療；
患者之前接受過2線（范圍為1至8）的治療；
在試驗中，所有38名患者均接受了索托拉西布。共有8名患者有確認的客觀反應(yīng)（21%；95%置信區(qū)間[CI]，10至37），中位無進展生存期為4.0個月（95%CI，2.8至5.6），中位總生存期為6.9個月（95%CI，5.0至9.1）；
6名患者（16%）出現(xiàn)3級不良事件，沒有與治療相關(guān)的不良事件是致命的或?qū)е轮委熤袛唷?/p>
研究結(jié)論：
索托拉西布顯示出一定的抗腫瘤活性，并且在先前接受過治療的KRAS p.G12C-突變型晚期胰腺癌患者中具有可接受的安全性。
延申閱讀
PARPi聯(lián)合ICIs治療胰腺癌丨合成致死與免疫檢查點的雙向協(xié)同
參考文獻
Strickler JH, et al. Sotorasib in?KRAS?p.G12C-Mutated Advanced Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2022 Dec 21. doi: 10.1056/NEJMoa2208470. Epub ahead of print. PMID: 36546651.
