2018年7月7日，我們走進了影院，想看看這部在豆瓣評分為滿分的電影是怎樣讓人爆笑，又是怎樣讓人流淚的。從走進觀影廳的那一刻，就感受到了這部“爆款”電影《我不是藥神》的魅力，可以說是座無虛席。

【關于影片】

故事講述了一名賣印度神油的個體戶變成“格列寧”印度仿制藥代購的人生經(jīng)歷。我想主人公程勇從靠代購變成暴發(fā)戶到自己倒貼錢也要代購仿制藥救眾多慢性髓細胞白血病人（CML），一種幡然醒悟在他的心頭，不能再昧著良心從病人的手中賺取代購藥品的利潤，哪怕他的小工廠倒閉了、自己被抓也要給這么多病人供藥。而這種幡然醒悟是從他的朋友老呂無藥可救、因病去世開始的。如果說這部電影的前半段是以徐崢和寧浩特有的小人物爆笑為主的話，那么從徐崢扮演的主人公程勇決定解散賣藥團隊的那一刻起，一種凝重甚至有些悲壯的氛圍彌漫在后半段的劇情里。

作為觀眾，可以為程勇在賣印度神油、去印度打通代購藥渠道等過程中鬧出的種種笑話而開懷大笑，也可以為程勇和他的團隊暴打假藥騙子張長林而拍手稱快，更可以為程勇和團隊決定再次代購藥被抓而感慨。這些劇情和我們身邊的人和事產生了一些共鳴，讓整部電影和程勇跌宕起伏的這番經(jīng)歷更加貼近生活、貼近現(xiàn)實。

電影的尾聲，一位老太太說出了很多病人和病人家庭的心聲：“誰家沒有個病人呢？這個藥是不是假藥，我們還不知道嗎？高價藥我吃不起了，已經(jīng)吃垮了一個家。你能保證一輩子不得??？我想活著，行嗎？”“我想活著，行嗎？”短短幾個字，卻透露出白血病人想活下去的信心和對現(xiàn)實高價藥的無奈。程勇也正是看到了好友的離去、眾多病人想活下去的勇氣，才又一次鋌而走險地去代購印度仿制藥。自己貼錢去做他認為對的事情。但終歸被法院認定為走私罪，判處有期徒刑5年。當他被判入獄時，坐在警車里，看著馬路上眾多病友為他送行，其中也包括已經(jīng)去世的兩位好友。程勇落下了眼淚，此時的心情應該是五味雜陳的，但也會因為救過那么多的人而稍感安慰吧。

當他出獄后，接他的是公安局的親戚，也就是他的妹夫。他妹夫告訴他現(xiàn)在所謂的高價藥，很多都已經(jīng)納入醫(yī)保了。他微微點了點頭，仿佛心中的一塊石頭終于落地了。這種略帶諷刺意味的畫面著實讓人覺得在這個小人物身上發(fā)生了很多意料之外卻又十分合理的故事。

影片之所以能夠收到轟動，正源于程勇這個小人物就是一個普通人，普通的就像是你我的鄰居一樣，他也有他的苦惱、迷茫，也有他的喜悅和夢想。這也許就是影片所要告訴給觀眾的吧。

【關于格列寧，不對，是格列衛(wèi)】

電影《我不是藥神》里治療慢性白血病的虛構藥“格列寧”，實際上是格列衛(wèi)，也就是伊馬替尼，是由瑞士諾華公司研制銷售的。

出于對“格列寧”，也就是格列衛(wèi)的好奇，我打開了網(wǎng)站，想了解一下它究竟是什么樣的藥，又是怎么創(chuàng)造抗擊癌癥奇跡的。當看完有關它的相關資料后，我的心里很受觸動。

癌癥與染色體

100多年前，當時的科學家們對癌癥知之甚少，主流學界也簡單地把癌癥歸因于病毒感染或是環(huán)境因素。但一名叫做西奧多·勃法瑞（Theodor Boveri）的科學家卻不這么看。在動物實驗中，一些生理學家發(fā)現(xiàn)有絲分裂的異常，會讓海膽出現(xiàn)類似于癌癥發(fā)作的現(xiàn)象?；谶@些觀察，西奧多也提出了幾個假設：

• 腫瘤細胞的遺傳物質也許不穩(wěn)定

• 腫瘤可能是從單個癌細胞發(fā)育而來

• 染色體異常使腫瘤細胞的生長失控

導致腫瘤的遺傳變化發(fā)生在比染色體更小的尺度上，所以我們無法通過顯微鏡觀察

以目前對癌癥的理解，我們不難發(fā)現(xiàn)，西奧多百年前的假設竟如此富有前瞻性。但他的靈光一閃實在太過超前了——限于科研能力的局限，直到1921年，科學家們還相信人類的基因組里有48條染色體。可以想象，西奧多那不合時宜的天才想法，注定無法得到時代的驗證與認可。

幾十年后，隨著細胞遺傳學的興起，科學家們方才意識到，染色體也許和疾病也有著關聯(lián)：他們發(fā)現(xiàn)，罹患唐氏綜合癥的患者有3條21號染色體，而特納氏綜合癥的患者，其X染色體會出現(xiàn)部分或完全的缺失。這些病例清楚地證明染色體異常會導致疾病，那癌癥是否也是染色體異常的后果呢？

起初，科學家們并沒有達成共識。以白血病為例，一些腫瘤學家只是粗略地對它們進行了分析，然后宣布未能找到任何特殊的染色體異常。在1960年，當時一位著名的學者更是在大量分析后斷言，在絕大部分的人類腫瘤細胞中，染色體都是正常的。

然而，同年刊登在《科學》雜志上的一篇論文，卻給癌癥研究領域帶來了一場地震。

彼得也想探明染色體與血液癌癥之間的關系。和當時的許多研究人員不同，他決定用一種新穎的染色技術標記染色體，好更清楚地看清它們的結構——細胞先在玻璃片上生長到一定階段，再被泡在水中漲裂。隨后，滲入細胞的姬姆薩染液（Giemsa Staining）能使染色體從細胞中顯現(xiàn)出來。

“當時我對染色體一竅不通，”彼得在多年后的一次采訪中回答為何要觀察染色體：“我只是覺得不該把它們棄之一旁?！?/p>

人類歷史的進程，總會在不經(jīng)意下得到推動。彼得的好奇心很快帶來了收獲。沒過多久，他與研究生一起發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象：在慢性骨髓性白血?。–ML）患者的癌細胞中，第22號染色體明顯要更短。

研究人員們敏銳地意識到，這個染色體異常，或許就是此類慢性白血病的潛在病因。后續(xù)研究中，研究人員們進一步觀察了7名白血病患者的染色體，每一名都帶有短小的22號染色體。在接下來的幾年中，彼得和他的同事們接連發(fā)表多篇論文，向全世界宣告他們的發(fā)現(xiàn)。

“每一個典型的病例，每一個細胞都帶有這個變異，”彼得說道：“對我來說，這意味著兩點。首先，這個遺傳變異對這一類型的癌癥發(fā)作至關重要；其次，這些腫瘤確實是從發(fā)生變異的單個細胞生長而來。”

整個癌癥研究領域為之震動！為了表彰賓夕法尼亞大學做出的這一重要發(fā)現(xiàn)，患者體內異常的22號染色體也被命名為“費城染色體”。2016年的圣誕節(jié)次日，88歲的彼得迎來了生命的終點。在費城近郊出生，也在費城近郊辭世。因為彼得，那座離他只有幾十英里的城，永遠在人類的抗癌史上留下了自己的名字。

尋找致癌的原因

費城染色體的發(fā)現(xiàn)是白血病研究領域的一個重要突破，但卻不是終點。相反，它連新藥研發(fā)道路上邁出的第一步都算不上。光靠染色體異常這一現(xiàn)象，我們依然不知道背后的致病機理。如果我們連疾病的根源都沒搞清，又要如何去治療它呢？

1973年，芝加哥大學的珍妮特·羅利（Janet Rowley）教授在彼得的發(fā)現(xiàn)基礎上，又前進了一層。她的團隊發(fā)現(xiàn)，費城染色體之所以短，是因為發(fā)生了染色體的易位——人類的9號染色體與22號染色體發(fā)生了一部分的交換，讓22號染色體短上那么一截。她敏銳地指出，這個特殊的易位背后，一定存在著某種特殊的致癌機理。

為了找到這個致癌機理，我們又等待了10年的時間。1983年，美國國立癌癥研究所（NCI）與Erasmus大學的學者們發(fā)現(xiàn)，由于兩條染色體之間發(fā)生的交錯易位，9號染色體上的Abl基因，恰好與22號染色體上的BCR基因連到了一塊，產生了一條BCR-Abl融合基因。這條融合基因編碼了一種奇特的酪氨酸激酶。對常規(guī)酪氨酸激酶而言，它們的活性受到了嚴格的控制，不會突然失控；但BCR-Abl蛋白則不同。它不受其他分子的控制，一直處于活躍狀態(tài)。這就好像是細胞鎖死了油門，導致不受控的細胞分裂，引起癌癥。

當研究人員們將融合基因導入小鼠的體內后，小鼠果然出現(xiàn)了致命的白血病癥狀。這個發(fā)現(xiàn)也最終證實，BCR與Abl兩條基因的融合，是此類白血病的根本原因。而這一發(fā)現(xiàn)距離彼得在1960年發(fā)表的論文，已經(jīng)過去了整整30年。直到這一刻，人類才從未知的領域中探索到了足夠多的新知，準備迎接新藥研發(fā)的挑戰(zhàn)。

新藥研發(fā)的漫漫長路

在上世紀80年代末，Ciba?Geigy公司（現(xiàn)屬于諾華集團）的科學家們啟動了一系列尋找蛋白激酶抑制劑的項目。在一個針對蛋白激酶C（PKC）的項目中，研究人員們發(fā)現(xiàn)一種2-苯氨基嘧啶（2-phenylamino-pyrimidine）的衍生物展現(xiàn)出了成藥的潛力，能同時抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶與酪氨酸激酶。盡管這種衍生物的特異性較差，無法直接用于治療，但它卻為新藥研發(fā)人員們提供了一個研發(fā)的起點。

在這個化合物的基礎上，研究人員們做了一系列的合成嘗試，不斷優(yōu)化這一分子的特性：在嘧啶的3號位上添加的吡啶基團能增加其在細胞內的活性；苯環(huán)上添加的苯甲酰胺基團能增強對酪氨酸激酶的抑制能力；苯胺基苯環(huán)6號位的修飾進一步增強了對酪氨酸激酶的抑制；N-甲基哌嗪的側鏈添加則極大地改善了這個分子的溶解度，使得口服用藥成為可能。

經(jīng)過一系列的設計與修飾，這款分子彰顯出了極高的特異性抑制能力。只要細胞表達BCR-Abl蛋白，其生長就會被這款分子抑制。研究人員相信是時候將它推進到下一階段了。這款分子的代號是CGP57148B，后來有了一個更為響亮的名字——伊馬替尼（imatinib）。

在小鼠實驗中，研究人員們進一步優(yōu)化了這款分子的療程和劑量。這些小鼠接受了為期11天的治療，每天使用3次藥物。無論是腹腔給藥（每公斤體重使用50mg），還是口服給藥（每公斤體重使用160mg），在治療的48個小時后，癌癥都得到了明顯的控制。在治療后的第八天，所有經(jīng)過治療的小鼠，癥狀都消失了。有三分之二（8/12）的小鼠在接下來的200天里，都沒有出現(xiàn)疾病復發(fā)。這些積極數(shù)據(jù)，也終于將伊馬替尼帶到了人體試驗的門前。

奇跡般的藥物

1998年6月，伊馬替尼迎來了歷史性的一天——它終于進入了人體試驗階段。在這項1期臨床試驗中，研究人員們的主要目的，是尋找最大耐受劑量，探索這款藥物的安全性。研究招募了一群經(jīng)過治療，但病情依舊嚴重的患者，并讓他們接受每日伊馬替尼的口服療法。研究表明該藥物不但耐受良好，而且有著堪稱奇跡般的療效：接受300mg劑量的54名患者中，有53名出現(xiàn)了血液學上的完全緩解（complete hematologic responses，CHR）。

這一可喜的結果，迅速將伊馬替尼帶往了2期臨床試驗。1999年啟動的2期臨床試驗再次驗證了1期試驗中觀察到的積極療效。更為可喜的是，這些療效看來相當持久：在治療的一年半后，患者的無進展生存率依然達到了89.2%?；谄涑錾闹委熜Ч?，美國FDA在2期臨床試驗后，就加速批準這款新藥問世，治療慢性骨髓性白血病。而這款藥物的產品名，就是我們所熟知的格列衛(wèi)。獲批之后，研究人員們完成了3期臨床試驗的工作。相比標準療法，它在所有指標上都彰顯出了顯著的療效。

從某種意義上說，格列衛(wèi)是一個不折不扣的奇跡。這不僅因為它不可思議的療效，還因為它的成功難以復制。與其他癌癥不同，慢性骨髓性白血病有著單一的病因。因此，僅僅是一款靶向藥物，就能起到極好的效果。但即便如此，從費城染色體的發(fā)現(xiàn)，到美國FDA的加速批準，中間依舊間隔了41年。新藥研發(fā)之不易，由此也可見一斑。

目前，格列衛(wèi)可以在多種癌癥治療中使用的一種酪氨酸激酶抑制劑，最顯著的療效是對費城染色體易位的慢性骨髓性白血病。對于慢性骨髓性白血病，位于第 9 和22對染色體各自斷裂一小段互換連接，造成骨髓細胞功能出現(xiàn)異常，大量制造不正常的白血球，轉位的染色體又稱為“費城染色體”異常。而伊馬替尼可以有效地抑制費城染色體基因，使得磷酸化反應無法被催化，導致染色體的功能喪失，抑制不正常的白血球增生。伊馬替尼可與酪氨酸激酶活性位置結合，并阻止其活動。

格列衛(wèi)及有類似的行動機制的相關藥物的開發(fā)，慢性粒細胞白血病患者五年生存率提高近一倍，從1993年的31％，提高到2009年的59％(格列衛(wèi)于2001年由美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA批準)。相比老藥物伊馬替尼有一個相對良性的副作用，讓很多患者過上正常的生活。伊馬替尼治療患有胃腸道基質腫瘤平均存活接近5年。

伊馬替尼使慢性顆粒性細胞白血病患者的十年生存率從以前的不到50%，增加到了現(xiàn)在的90%左右，并且絕大多數(shù)患者可以正常工作和生活。

醫(yī)師們常抱怨說，伊馬替尼的成本過高。在美國，該活性成分的專利保護在2015年1月4日到期，而主要成分的β晶型的專利保護將于2019年5月23日到期。

而在印度的在2013年最高法院的裁決駁回其專利保護，這立即成為當時的國際頭條新聞。印度病患可購買廉價的伊馬替尼，也造成世界各地患者私自向印度網(wǎng)購伊馬替尼。

伊馬替尼是人類歷史上第一個成功研制的小分子靶向藥物。伊馬替尼的開發(fā)者布萊恩·德魯克爾、尼古拉斯·萊登獲得了2009年美國拉斯克獎和2012年日本國際獎。

另外，伊馬替尼對于胃腸道間質瘤的治療也有顯著效果。2002年美國FDA首次批準用于晚期GIST患者。在2012年2月1日，伊馬替尼被批準用于手術切除后KIT陽性腫瘤，以幫助防止復發(fā)。這種藥物還批準用在不能手術切除的KIT陽性的GIST腫瘤。

【關于瑞士諾華公司的申訴】

伊馬替尼在治療慢性粒細胞性白血病的每年花費約32,000到98,000美元；治療胃腸道基質腫瘤每年需花費64,800。

1998年，瑞士諾華公司在印度為伊馬替尼的專利權提出了訴訟，當時印度已同意加入世界貿易組織 (WTO)，并應由與貿易有關的知識產權協(xié)定 (TRIPS)協(xié)議下的全球知識產權標準做為約束。它打了七年有爭議的法律戰(zhàn)，并采取了所有的方式，各種的情況下向印度最高法院抗辯。

根據(jù)印度專利法，2005年之前，印度只對藥物制造方法授予專利，而對藥物本身的化學成分并不授予專利。因此，在其他國家取得專利的藥物，印度公司可以通過其他生產方法生產較便宜的仿制版本。

根據(jù)世界貿易組織知識產權的有關條款，從2005年1月1日起，作為WTO成員國的印度應該結束過渡期，修改專利法，并開始給藥品的化學成分授予專利。

印度專利法修改后，諾華公司生產的抗癌藥格列衛(wèi)在印度提出專利申請。然而，印度專利局于2006年1月拒絕了諾華的申請，理由是此藥為“已知物質的新形式”。 2006年5月，諾華就印度專利局的決議，向印度高等法院提出訴狀，并對印度專利法提出異議，認為印度專利法違反了WTO知識產權的相關規(guī)定。

根據(jù)印度制藥公司Cipla 的報告，1998年該公司仿制生產的三種外國專利藥的復合制劑，在3年內5次降價，成為南非、巴西、泰國等國進口藥品的主要來源。目前，美國上市的17種抗艾滋病藥品，均已被該公司仿制。

諾華的申訴

此案在發(fā)達國家也引起了高度關注。 2007年1月23日，為了觀察此案對國際社會的影響，歐洲議會就諾華訴印度政府一案舉行聽證會。來自不同政黨的歐洲議會議員、諾華公司駐歐盟代表、歐洲仿制藥企業(yè)聯(lián)盟代表、國際醫(yī)療人道救援組織無國界醫(yī)生、國際樂施會等組織的代表共40余人參加了聽證。 

聽證會上，諾華提出自己的申訴理由，認為這是一個知識產權保護的問題，而不是藥物可及性的問題。諾華可以通過捐贈使患者得到格列衛(wèi)。事實上，印度國內，在捐贈項目范圍中的慢粒白血病患者，已經(jīng)有99%的人獲得了免費的格列衛(wèi)。諾華的捐贈項目已經(jīng)為超過6600名印度患者和全球80個國家的19000名患者提供了免費的格列衛(wèi)。

國際專利法，允許一國在特殊情況下實行專利強制許可 (Compulsory license)，對這種藥品進行仿制。印度2013年最高法院維持了印度專利局拒絕專利申請。

【后  記】

綜上所述，從意外地發(fā)現(xiàn)慢性白血病病人的22號染色體短于其他染色體，到“費城染色體”的命名，再到伊馬替尼成功研發(fā)并銷售。正如樹上的蘋果砸到了牛頓的頭上，也正如倫琴在無意中發(fā)現(xiàn)了X射線。很多意外的發(fā)現(xiàn)與驚喜可能會改變歷史的車輪和人類發(fā)展的軌跡?？梢哉f，這些發(fā)現(xiàn)來源于千百次的實踐，人類的進步正是一步步對宇宙的探索而發(fā)展到今天這個程度的?！安环e跬步無以至千里”這條至理名言用在一個個科學發(fā)現(xiàn)上毫不為過。

寫到這里，我不禁想問問，我們人類來自于大自然，那么人類的使命是什么？人類的存在對于浩渺的宇宙而言，意義究竟在哪里呢？也許醫(yī)者仁心就是人類的使命之一吧。

本文為原創(chuàng)，有部分內容和數(shù)據(jù)引自《格列衛(wèi)誕生記：難以復制的抗癌奇跡》一文。

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