XB01A抗血栓形成藥

血栓

血栓是血流在血管內(nèi)面剝落處或修補處的表面所形成的小塊。一般而言，血栓由不溶性纖維蛋白、沉積的血小板、積聚的白細胞和陷入的紅細胞組成。臨床上常用的抗血栓藥可分為抗凝血藥、抗血小板聚集藥和溶血栓藥三大類。

止血過程

血管收縮。血管在遭受創(chuàng)傷后自動收縮，縮小創(chuàng)傷面，減少血流的流失。

血小板聚集。血管受創(chuàng)后暴露出膠原組織，血小板在創(chuàng)面上粘附、聚集，形成血小板聚集體。血管收縮和血小板聚集體形成一期止血，為其后纖維蛋白血栓的形成提供鋪墊。

纖維蛋白血栓。在組織受創(chuàng)后，暴露的膠原組織和釋放的組織因子啟動初步凝血反應(yīng)。組織因子和體內(nèi)Ⅶ因子結(jié)合，激活各種凝血因子，形成凝血酶。凝血酶能催化纖維蛋白原，形成纖維蛋白單體，單體聚合后成為多聚體。多聚體在XIII因子作用下，交聯(lián)形成纖維蛋白多聚體，最后形成穩(wěn)定的纖維蛋白性血栓，發(fā)揮二期止血作用。

凝血因子

瀑布學(xué)說很好地詮釋了凝血過程。參與凝血的因子有12個，包括：

I，纖維蛋白原，F(xiàn)ibrinogen；II，凝血酶原，Prothrombin；III，組織因子，Tissue factor；IV，鈣離子，Calcium ion；V，前加速素/易變因子，Proaccelerin/labile；VII，前轉(zhuǎn)變素/穩(wěn)定因子/血清凝血酶原轉(zhuǎn)化加速因子，Proconvertin/stable factor/SPCA，serum prothrombin conversion accelerator；VIII，抗血友病因子，AHF，antihemophilic factor；IX，血漿凝血激酶/血漿凝血活酶成分/Christmas因子，Hemophilia B/PTC，plasma thromboplastin component/Christmas factor；X，Stuat-Power因子，Stuat-Power factor；XI，血漿凝血活酶前質(zhì)/血漿凝血活酶激酶，PTA，plasma thromboplastin antecedent；XII，接觸因子/Hageman因子，Contact factor/Hageman factor；XIII，纖維蛋白穩(wěn)定因子，F(xiàn)ibrin stabilizing factor。

另外還有2個凝血相關(guān)因子，為：PK，激肽釋放酶原，Prekallikrein；以及HMWK，高分子量激肽原，High molecular weight kininogen。

除III組織因子外，其余均在血液中，且多為肝臟合成。組織因子是一種跨膜糖蛋白，存在于大多數(shù)組織細胞，生理情況下不表達。TF是一種跨膜糖蛋白，屬輔助因子，與VII結(jié)合并激活為VIIa酶，催化效力增加千倍；除因子IV是Ca2+外,其余均為蛋白質(zhì)。因子II、VII、IX、Ⅹ、Ⅺ、XII、ⅩIII和激肽釋放酶是蛋白內(nèi)切酶，以酶原形式存在，需激活才有活性；因子Ca2+、III、V、VIII和高分子激肽原在凝血反應(yīng)中起輔因子(非酶促)作用；因子II、VII、IX、X的合成需維生素K，為依賴維生素K的凝血因子。V、VIII是最不穩(wěn)定的因子。

血液中的凝血因子以無活性酶原形式存在，當(dāng)某一凝血因子被激活后，可使許多凝血因子按一定的次序先后被激活，彼此之間有復(fù)雜的催化作用。

根據(jù)凝血酶原復(fù)合物生成途徑的不同，將凝血過程分為內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑。

外源性途徑：

1.首先組織因子激活VII并且和 VIIa 結(jié)合形成復(fù)合物，進而激活因子X轉(zhuǎn)變?yōu)閄a。

2.隨后Xa與V、鈣離子、磷脂形成凝血酶原激活物，該步較內(nèi)源性凝血途徑快得多，數(shù)秒鐘即可完成。V因子可以提高凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶的速度。所以V因子也是限速因子。

3.在凝血酶原激活物的作用下，使凝血酶原釋出兩個片段即Fa和Fb，成為有活性的以二硫鍵相連二條肽鏈組成的凝血酶，活性中心在重鏈部位。

4.凝血酶原分解出具有活性的凝血酶，它不但能使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白，而且微量的凝血酶還能直接激活輔因子FV和FVIII、XI因子。與此同時激活粘附的血小板進行釋放反應(yīng)，最后還會激活因子XIII。

5.凝血酶水解纖維蛋白原生成纖維蛋白單體后，纖維蛋白單體在XIII因子的作用下形成交聯(lián)的纖維蛋白凝塊。

從組織因子激活VII到纖維蛋白凝塊的生成，我們稱之為外源性凝血途徑。

內(nèi)源性途徑：

1.血液與表面帶負電荷物質(zhì)接觸，造成因子XII固相激活。

2.活化的因子XIIa激活PK，使之轉(zhuǎn)變成為激肽釋放酶。

3.在高分子激肽原(HMWK)存在條件下，使因子XII進一步液相激活，并且XIIa使因子XI激活成為XIa。這一過程稱為接觸激活相。

4.然后XIa激活I(lǐng)X成為IXa，IXa在VIII因子的輔助下，激活X成為Xa。

5.隨后與外源性凝血途徑一樣，進入相同的過程。Xa與V、鈣離子、磷脂形成凝血酶原激活物。在凝血酶原激活物的作用下，使凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?。凝血酶水解纖維蛋白原生成纖維蛋白單體。纖維蛋白單體在XIII因子的作用下形成交聯(lián)的纖維蛋白凝塊。

內(nèi)源和外源凝血途徑分別在激活X因子后殊途同歸地進入共同凝血途徑。

臨床上常用的抗栓藥物包括抗凝（血酶）藥物和抗血小板藥物。

抗凝（血酶）藥物如下表：

抗血小板藥物（血小板凝聚抑制劑）

血小板凝聚過程：

在血管損傷部位，血小板暴露于細胞外基質(zhì)（ECM）的成分中。血小板表面的糖蛋白（GP）受體與這些成分相互作用，特別是膠原蛋白和血管性血友病因子（VWF），導(dǎo)致血小板附著于損傷的血管內(nèi)皮。激活的血小板開始發(fā)生形狀變化，導(dǎo)致內(nèi)源性二磷酸腺苷（ADP）和血栓素A2（TXA2）的釋放，并刺激血小板和其他細胞表面凝血酶的形成。這些刺激進一步作用于周圍的血小板，導(dǎo)致更多的血小板活化、聚集。同時血小板表面的整合蛋白GPIIb/IIIa發(fā)生構(gòu)象變化，活化的GPIIb/IIIa結(jié)合粘合蛋白，特別是纖維蛋白原和VWF，這一過程會導(dǎo)致血小板聚集。

根據(jù)藥物作用于血小板活化聚集過程中的不同環(huán)節(jié)，常用抗血小板藥物可以分為以下幾類：

各類品種具體機制將在后續(xù)詳細介紹。

XB01AA維生素K拮抗劑

185.華法林，Warfarin

為間接作用的香豆素類口服抗凝藥，通過抑制維生素K在肝臟細胞內(nèi)合成凝血因子II、VII、IX、Ⅹ，從而發(fā)揮抗凝作用。在肝臟線粒體內(nèi)的羧基化酶能將上述凝血因子的谷氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)棣?羧基谷氨酸，后者再與鈣離子結(jié)合，才能發(fā)揮其凝血活性。華法林能抑制羧基化酶，對已經(jīng)合成的上述因子并無直接對抗作用，必須等待這些因子在體內(nèi)相對耗竭后，才能發(fā)揮抗凝效應(yīng)，所以華法林起效緩慢，僅在體內(nèi)有效，停藥后藥效持續(xù)時間較長（直到維生素K依賴性因子逐漸恢復(fù)到一定濃度后，抗凝作用才消失）。

適應(yīng)癥：適用于預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病。僅口服有效，奏效慢而持久，對需長期維持抗凝者才適用，需要迅速抗凝時，應(yīng)選用肝素，或在肝素治療基礎(chǔ)上加用華法林。

XB01AB肝素類

肝素首先從肝臟發(fā)現(xiàn)而得名，由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替組成的粘多糖硫酸酯，呈強酸性。它也存在于肺、血管壁、腸黏膜等組織中，是動物體內(nèi)一種天然抗凝血物質(zhì)。天然存在于肥大細胞，現(xiàn)在主要從牛肺或豬小腸黏膜提取。

抗凝系統(tǒng)是機體內(nèi)重要的防御系統(tǒng)之一，它和凝血系統(tǒng)共同構(gòu)成機體內(nèi)兩個重要的防御系統(tǒng)，也是既對立又統(tǒng)一的功能系統(tǒng)。正常狀態(tài)下保持動態(tài)平衡。

抗凝血酶（antithrombin，AT）曾稱為抗凝血酶III（AT-Ⅲ），是由肝細胞和血管內(nèi)皮細胞分泌的一種相對分子質(zhì)量約58.2kD的糖蛋白，是一種絲氨酸蛋白酶的抑制物，屬于α2球蛋白，是血漿中重要的生理性抗凝因子，可以中和凝血途徑中的絲氨酸蛋白酶，如凝血酶、凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等。

肝素可誘導(dǎo)抗凝血酶發(fā)生構(gòu)象改變，使其更易與凝血酶結(jié)合，大大提升抗凝血酶的抗凝作用。肝素與AT結(jié)合后，使AT與凝血酶迅速且穩(wěn)定結(jié)合。肝素-AT-凝血酶復(fù)合物形成后，肝素從復(fù)合物上解離，再次與另一分子AT 結(jié)合而被反復(fù)利用。

肝素是由不同長度多糖組成的混合物，其平均大小約為45個糖單位，對應(yīng)的平均分子量約為15,000D，低分子量肝素是普通肝素經(jīng)酶或化學(xué)解聚得到的產(chǎn)物，其平均長度約為15個糖單位，平均分子量為4000-5000D。具體后續(xù)介紹。

186.肝素，Heparin

肝素主要組成部分是L-艾杜糖醛酸和D-葡糖胺構(gòu)成的三硫酸雙糖單位，其中以艾杜糖醛酸為主，其次是葡萄糖醛酸。

魚精蛋白可中和肝素的抗凝血作用。魚精蛋白是一種堿性蛋白質(zhì)，主要在魚類（如鮭魚、鱒魚、鯡魚等）成熟精子細胞核中作為和DNA結(jié)合的核精蛋白存在。魚精蛋白可以通過陽電荷基團與肝素上的陰電荷簇結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物。 從肝素與抗凝血酶的結(jié)合產(chǎn)物中，置換出肝素，阻斷肝素對抗凝血酶的促進作用，恢復(fù)人體的凝血功能。魚精蛋白分子量小，一般由30－50個左右氨基酸組成，富含精氨酸，呈堿性，能溶于水。

肝素屬于XB01AB肝素類，同時屬于XC05血管保護劑。

肝素主要用于血栓形成或者栓塞性疾?。ㄐ募」Ｋ?、血栓性靜脈炎、肺栓塞等）；各種原因引起的彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）；也用于血液透析、體外循環(huán)、導(dǎo)管術(shù)、微血管手術(shù)等操作中及某些血液標(biāo)本或器械的抗凝處理。

187.達肝素，Dalteparin Sodium（達肝素鈉）

達肝素鈉是一種低分子肝素鈉，通過促進抗凝血酶對凝血因子Xa和凝血酶的抑制作用進行抗凝。達肝素鈉主要加強凝血因子Xa的抑制，同時可輕微延長活化部分凝血活酶時間（APTT）。

低分子量肝素目前在抗凝治療中使用非常廣泛，臨床常用低分子量肝素鈉和低分子量肝素鈣。我國可使用的低分子量肝素鈉包括達肝素鈉、依諾肝素鈉和低分子肝素鈉，低分子量肝素鈣包括那屈肝素鈣和低分子肝素鈣。

低分子量肝素是一種新型抗凝藥，由普通肝素酶解或化學(xué)降解而得。與普通肝素相比，低分子量肝素的抗凝血因子 IIa 活性減弱，而抗凝血因子 Xa 活性增強，且抗 Xa/抗 IIa 活性比值增加至（2~4）: 1（普通肝素為 1 : 1），使其具有更強的抗血栓形成作用，且具有半衰期長、副反應(yīng)少，生物利用度高及不需要常規(guī)監(jiān)測凝血功能等優(yōu)點。

魚精蛋白對于LMWH存在逆轉(zhuǎn)作用，但與逆轉(zhuǎn)普通肝素相比效果差一些，這與魚精蛋白主要中和較大分子量的肝素有關(guān)。

達肝素鈉系達肝素的鈉鹽，是以豬腸黏膜來源的肝素為原料，采用亞硝酸解聚的方法制得。由未被完全定性的一系列復(fù)雜寡糖組成，非還原端主要由 2-O-硫-α-L-艾杜糖醛酸構(gòu)成，還原端主要由 6-O-硫-2,5-脫水-D-甘露醇構(gòu)成。重均分子量為 5600～6400，峰位分子量約為 6000。每雙糖單位的硫酸化程度為 2.0～2.5。

188.低分子肝素，LMWH

肝素的抗凝作用一般認為主要通過2個方面：對凝血酶的抑制作用；對凝血活性因子Xa(FXa)的抑制作用。兩者都依賴于肝素的戊糖結(jié)構(gòu)與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的結(jié)合，經(jīng)肝素結(jié)合的抗凝血酶-Ⅲ結(jié)合凝血酶和FXa的能力增強，其中肝素抗凝血酶的作用不但要求肝素與ATⅢ的結(jié)合，還同時要求肝素與凝血酶的直接結(jié)合，這就需要肝素分子有足夠的長度(至少18個單糖的長度，分子量至少為5000D)，但肝素增強抗凝血酶-Ⅲ抑制FXa的作用不需要肝素與FXa直接接觸，此種作用對肝素?zé)o最低分子量上的要求。低分子肝素由于片斷較短，大部分分子長度均小于18個單糖長度，因此其抗凝血酶的作用遠低于其抗FXa作用。

189.那屈肝素（那曲肝素），Nadroparin Calcium

那屈肝素鈣系那屈肝素的鈣鹽，是以豬腸黏膜來源的肝素為原料，采用亞硝酸解聚后，選擇性的去除大部分分子量小于 2000 的糖鏈后制得。由未被完全定性的一系列復(fù)雜寡糖組成，非還原端主要由 2-O-硫-α-L-艾杜糖醛酸組成，還原端主要由 6-O-硫-2,5-脫水-D-甘露醇組成。重均分子量為 3600～5000，峰位分子量約為 4300。每雙糖單位的硫酸化程度為 2.0。

那屈肝素屬于2023年第1批集采品種。首年約定采購量計算基數(shù)為3636.47萬支（折0.4ml/支），中選公司包括南京健友、兆科藥業(yè)、河北常山生化、煙臺東誠北方制藥等。根據(jù)中標(biāo)價格及首年約定采購量計算基數(shù)計算的集采中標(biāo)采購金額為44,230.84萬元。具體見上圖。

190.依諾肝素，Enoxaparin Sodium

依諾肝素鈉系依諾肝素的鈉鹽，是以豬腸黏膜來源的肝素為原料，采用經(jīng)對肝素芐基酯衍生物進行堿解聚的方法制得。由未被完全定性的一系列復(fù)雜寡糖組成，非還原端主要由 4-烯醇式吡喃糖醛酸構(gòu)成，其中 15%～25%的組分在還原端有 1,6-脫水衍生物結(jié)構(gòu)。重均分子量為3800～5000，峰位分子量約為 4500。每雙糖單位的硫酸化程度約為 2。

依諾肝素鈉有1,6-脫水結(jié)構(gòu)以及非1,6-脫水結(jié)構(gòu)，具體結(jié)構(gòu)見左圖。從結(jié)構(gòu)上，依諾肝素和達肝素以及那屈肝素主要區(qū)別在于末端糖環(huán)的差異。

依諾肝素屬于2023年第1批集采品種。集采中首年約定采購量計算基數(shù)為5,152.28萬支（折成0.4ml/支）。集采中選公司包括深圳天道、南京健友、東普天東、蘇州二葉、辰欣藥業(yè)、天津紅日、杭州九源、山東新時代、常州千紅幾家。根據(jù)各家集采中選價格以及各地首年約定采購量金額可計算出各公司集采中選采購金額。共66,041.84萬元。

XB01AC血小板凝聚抑制劑，肝素除外

191.阿司匹林，Aspirin

阿司匹林又名乙酰水楊酸，主要用作解熱鎮(zhèn)痛、非甾體抗炎藥，抗血小板聚集藥，經(jīng)近百年的臨床應(yīng)用，證明對緩解輕度或中度疼痛，如牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉酸痛及痛經(jīng)效果較好，亦用于感冒、流感等發(fā)熱疾病的退熱，治療風(fēng)濕痛等，能阻止血栓形成，臨床上用于預(yù)防短暫腦缺血發(fā)作、心肌梗死、人工心臟瓣膜和靜脈瘺或其他手術(shù)后血栓的形成。

阿司匹林抗凝的作用原理是阿司匹林通過與前列腺素環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）中的COX-1活性部位多肽鏈530位絲氨酸殘基的羥基發(fā)生不可逆的乙?；瑢?dǎo)致COX失活，繼而阻斷了花生四烯酸（AA）轉(zhuǎn)化為血栓烷A2（TXA2）的途徑，抑制血小板聚集。COXs是AA生成TXA2和前列腺素I2（PGI2）過程中的關(guān)鍵限速酶，在人體內(nèi)有COX-1和COX-2兩種形式，COX-1是血小板固有的。

192.雙嘧達莫，Dipyridamole

雙嘧達莫是一種擴張冠脈及抗血栓形成的藥物，主要用于缺血性心臟病及中風(fēng)，也少量用于其他疾病的治療。

雙嘧達莫由勃林格殷格翰開發(fā)，于1961年在美國批準(zhǔn)上市，商品名Persantin。主要用于抗血小板聚集，用于預(yù)防血栓形成。

雙嘧達莫作用機制可能為：抑制血小板攝取腺苷，而腺苷是一種血小板反應(yīng)抑制劑，局部腺苷濃度增高，作用于血小板的A2受體，刺激腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）增多。通過這一途徑，血小板活化因子（PAF）、膠原和ADP等刺激引起的血小板聚集受到抑制；抑制磷酸二酯酶，使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）增多；抑制血栓烷素A2（TXA2）形成，TXA2是血小板活性的強力激動劑；增強內(nèi)源性PGI2。

193.貝前列素，Beraprost

貝前列素是前列環(huán)素（PGI2）的衍生物，花生四烯酸連鎖反應(yīng)的最終產(chǎn)物，具有強力抗血小板凝集作用和血管擴張作用。

作用機制：主要由血管壁的花生四烯酸代謝產(chǎn)生，不僅血管內(nèi)皮細胞，而且血管平滑肌細胞也能產(chǎn)生PGI2，具有強大的擴血管作用和抗血小板聚積作用。作用機制可能為刺激腺苷酸環(huán)化酶，抑制血栓素，導(dǎo)致抑制血小板聚集。

貝前列素鈉原研為Toray Industries, Inc和日本安斯泰來。

194.氯吡格雷，Clopidogrel

氯吡格雷是抑制血小板聚集的藥物。用于預(yù)防和治療因血小板高聚集引起的心、腦及其他動脈循環(huán)障礙疾病，如近期發(fā)作的腦卒中、心肌梗死和確診的外周動脈疾病。

作用機制：選擇性地抑制ADP與血小板受體的結(jié)合及抑制ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，而抑制血小板聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集。對血小板ADP受體的作用是不可逆的。

氯吡格雷由賽諾菲和百時美施貴寶以商品名Plavix銷售。于1998年在全球范圍推出。

氯吡格雷屬于4+7集采品種，也屬于2019年第1批集采品種。4+7集采首年約定采購量計算基數(shù)為11,853.44萬片，深圳信立泰中選，中選金額為37,693.95萬元。

2019年第1批集采首年約定采購量計算基數(shù)為46,106.12萬片，中選公司包括石藥集團歐意藥業(yè)、賽諾菲以及樂普藥業(yè)。根據(jù)首年約定采購量計算基數(shù)以及中選價格計算的采購金額為120,910.08萬元。

195.沙格雷酯，Sarpogrelate

用于改善慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛及冷感等缺血性癥狀。

5-羥色胺（5-HT）受體選擇性拮抗藥。在血小板膜上的5-HT受體是5-HT2A受體，5-HT能激活血小板并強化其他促血小板聚集物質(zhì)（如膠原、ADP等）對血小板聚集的作用。沙格雷酯通過選擇性地拮抗5-HT2與HT2受體的結(jié)合，以發(fā)揮具抑制血小板凝集，尤其抑制由5-羥色胺增強的血小板凝集及抑制血管收縮作用等。

沙格雷酯為三菱化學(xué)株式會社于1981年合成，后于1993年7月在日本獲批上市上市，我國1998年批準(zhǔn)進口，2006年4月底該藥專利到期。

196.替羅非班，Tirofiban

由美國Merck公司研發(fā)成功，并于1998年在美國上市銷售，商品名Aggrastat，臨床上與肝素合用治療急性冠脈綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死患者，以及行經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)或動脈粥樣斑塊切除術(shù)的患者。

替羅非班與依替非巴肽、阿昔單抗是目前臨床常用的三種血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，替羅非班屬小分子非肽化合物，為高效高選擇性的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，有抗血小板聚集作用，競爭性抑制纖維蛋白原與ADP活化血小板的結(jié)合，對ADP和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集有抑制作用，對血小板無直接的長期作用。有抗血栓形成作用，減少連續(xù)用藥期間急性血栓再閉塞的發(fā)生率。

替羅非班屬于2022年第1批集采品種。首年約定采購量計算基數(shù)為122.02萬支。集采中選公司包括四川科倫藥業(yè)、四川美大康佳樂、石藥集團恩必普藥業(yè)、魯南貝特制藥、西安萬隆制藥、赤峰源生藥業(yè)。依據(jù)采購量計算基數(shù)及中標(biāo)金額計算集采總額為2,122.89萬元。

197.西洛他唑，Cilostazol

西洛他唑具有血管擴張作用及抗血小板功能作用，可用于治療由動脈粥樣硬化、大動脈炎、血栓閉塞性脈管炎、糖尿病所致的慢性動脈閉塞癥。改善肢體缺血所引起的慢性潰瘍、疼痛、發(fā)冷及間歇跛行，并可用作上述疾病的外科治療(如血管成形術(shù)、血管移植術(shù)、交感神經(jīng)切除術(shù))后的補充治療以協(xié)助緩解癥狀、改善循環(huán)及抑制移植血管內(nèi)血栓形成。

通過抑制血小板及血管平滑肌內(nèi)磷酸二酯酶活性，從而增加血小板及平滑肌內(nèi)cAMP濃度、發(fā)揮抗血小板作用及血管擴張作用。抑制ADP、腎上腺素、膠原及花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板初期、二期聚集和釋放反應(yīng)，且呈劑量相關(guān)性。

西洛他唑最先由日本大冢制藥于1988 年研發(fā)上市, 商品名培達(Pletal)。1999 年在美國上市，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為改善慢性動脈閉塞癥的缺血性癥狀。

198.依替巴肽，Eptifibatide

用于急性冠脈綜合征及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。

依替巴肽是糖蛋白IIb / IIIa抑制劑類的抗血小板藥物。通過選擇性、可逆性抑制血小板聚集的最終共同通路（血漿凝血因凝血因子Ⅰ與GPⅡb/Ⅲa結(jié)合），可逆轉(zhuǎn)因血栓形成而導(dǎo)致的缺血狀態(tài)。依替巴肽是衍生自在東南侏儒響尾蛇（Sistrurus miliarius barbouri）的毒液中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)的環(huán)狀七肽。它屬于精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-模擬物并可逆地結(jié)合到血小板。

依替巴肽原研為默沙東制藥公司。依替巴肽屬于2022年第1批集采品種。首年約定采購量計算基數(shù)為12.61萬支，集采中選公司包括南京健友、海南中和、海南普利以及深圳瀚宇，按照首年約定采購量計算基數(shù)及中選價格計算的采購金額為765.41萬元。

199.吲哚布芬，Indobufen

吲哚布芬用于動脈硬化性缺血性心血管病變、缺血性腦血管病變和周圍動脈病變、血脂代謝障礙、靜脈血栓形成和糖尿病。亦可用于體外循環(huán)手術(shù)時預(yù)防血栓形成。

吲哚布芬通過可逆地抑制血小板COX-1活性，減少血栓烷A2（TXA2）的合成；抑制腺苷二磷酸（ADP）、腎上腺素、血小板活化因子、膠原、花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集；降低血小板腺苷三磷酸（ATP）、5-羥色胺、血小板因子3，4（PF3，4）和β-血小板球蛋白水平，減少血小板黏附。

吲哚布芬是一種異吲哚啉基苯基丁酸衍生物，為一種血小板聚集的抑制劑，原研來自意大利Farmfalia Carlo Erba公司，2005年由博華制藥引進中國。

200.替格瑞洛，Ticagrelor

適用于急性冠脈綜合征(ACS)患者或有心肌梗死病史且伴有至少一種動脈粥樣硬化血栓形成事件高危因素的患者，用于降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生率，常與小劑量阿司匹林聯(lián)合使用。

氯吡格雷與替格瑞洛為P2Y12受體拮抗劑，通過選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與其血小板P2Y12受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，因此抑制血小板聚集。

替格瑞洛片原研廠家為阿斯利康，2012年進入中國。

替格瑞洛屬于2020年第1批集采以及2021年第1批集采品種。2020年第1批集采約定采購量計算基數(shù)為15,924.76萬片，集采中選公司包括揚子江藥業(yè)、浙江海正、深圳信立泰、上海匯倫江蘇藥業(yè)、南京正大天晴和石藥集團歐意藥業(yè)。根據(jù)集采中選采購量計算基數(shù)和中選價格計算的采購金額為19,757.25億元。

2021年第1批集采基礎(chǔ)采購量計算基數(shù)為482.89萬片，集采中選公司包括深圳信立泰、浙江海正、上海匯倫江蘇藥業(yè)以及南京正大天晴制藥。根據(jù)首年約定采購量計算基數(shù)和中選價格計算的采購金額為450.36萬元。

XB01AD酶類

溶栓藥機理

纖溶系統(tǒng)

纖維蛋白被分解液化的過程稱為纖維蛋白溶解（fibrinolysis，F(xiàn)b），簡稱纖溶。纖溶系統(tǒng)主要包括纖維蛋白溶解酶原（plasminogen, PLG，簡稱纖溶酶原，又稱血漿素原）、纖溶酶（PL，plasmin, 又稱血漿素）、纖溶酶原激活物（plasminogen activator，PA）與纖溶抑制物（PAI）。

纖溶酶由纖溶酶原轉(zhuǎn)化而來，主要由肝合成，有與纖維蛋白原共同沉淀的特性，并粘附于纖維蛋白凝塊上，纖維蛋白是血栓的主要成分，而血液中的纖溶酶（纖維蛋白溶解酶）可以降解纖維蛋白，從而防止血栓堵塞血管。

這個過程是一系列的激活和溶解反應(yīng)，首先血栓形成后要激活血液中的纖溶酶原（PLG），使之轉(zhuǎn)化為纖溶酶（PL），而纖溶酶會與形成的纖維蛋白（Fb）形成復(fù)合物，繼而降解纖維蛋白（也可降解纖維蛋白原），生成纖維蛋白（原）的降解產(chǎn)物（FDP）。

纖溶酶原被激活轉(zhuǎn)化為纖溶酶是纖溶的關(guān)鍵。激活途徑總共有三：內(nèi)源性激活途徑、外源性激活途徑、外來激活途徑。

內(nèi)源性激活途徑：是通過接觸凝血系統(tǒng)來實現(xiàn)的，當(dāng)凝血因子XII被激活為XIIa， XIIa使激肽釋放酶原（PK）轉(zhuǎn)變?yōu)榧る尼尫琶福↘），K能激活纖溶酶原為纖溶酶。

外源性激活途徑：是通過組織型纖溶酶原活化劑（t-PA，血管內(nèi)皮等產(chǎn)生）和尿激酶型纖溶酶原活化劑（u-PA，泌尿系上皮細胞等產(chǎn)生）使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶來實現(xiàn)的，屬于生理性激活。

外來激活途徑：指具有激活纖溶系統(tǒng)的溶栓類藥物。如鏈激酶（SK）、尿激酶（UK）、葡萄球菌激酶（SaK）、重組t-PA（rt-PA）等注入體內(nèi)后激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，達到溶血栓的目的。

纖溶酶是一種比凝血酶作用更廣泛的蛋白水解酶，其可以和纖維蛋白（原）形成復(fù)合物，并進行蛋白水解性降解，所產(chǎn)生的纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物又稱FDP。

纖溶系統(tǒng)抑制劑

纖溶系統(tǒng)的調(diào)節(jié)因子，主要是通過纖溶系統(tǒng)抑制劑，目前已經(jīng)了解的抑制劑有：纖溶酶原活化抑制劑（PAI），如PAI-1和PAI-2等；纖溶酶抑制劑（PLI），如α2-AP、TAFI和α2-M等；纖溶酶原抑制劑，如HRG；其他抑制物，如C1-INH。這些調(diào)節(jié)因子可以對纖溶酶原已經(jīng)纖溶酶產(chǎn)生抑制作用，阻止纖溶系統(tǒng)過渡亢進，保護形成的血栓。

血液中有2種纖溶酶原激活劑(PA)，一種是血管內(nèi)皮細胞分泌的組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)，另一種是由腎細胞分泌的單鏈尿激酶纖溶酶原激活劑(scu-PA)，在PA的作用下，纖溶酶原(Pg)轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶(Pm)，Pm將血凝塊上不溶性纖維蛋白降解為可溶性產(chǎn)物，從而使血栓溶解。

溶栓藥的痛點：

1.溶栓藥對纖維蛋白的特異性是決定溶栓治療最重要的藥理學(xué)特性。溶栓藥對纖維蛋白選擇性越高，溶栓的特異性就越高，全身出血風(fēng)險就越低。特異性是指能選擇作用于血栓中的纖維蛋白，對血液中的纖維蛋白無影響，出血風(fēng)險低。

2.溶栓藥半衰期較為重要，半衰期偏長增加出血風(fēng)險，偏短需持續(xù)給藥。

3.溶栓藥還要看對I型纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）的抗性，PAI-1是纖溶系統(tǒng)的主要生理抑制劑，可與組織型(t-PA)和單鏈尿激酶型纖溶酶原激活物（scu-PA)特異性結(jié)合，使二者迅速失活，從而發(fā)揮抗纖溶作用。溶栓藥對PAI-1抗性低，會導(dǎo)致藥物到達血栓部位出現(xiàn)對溶栓效果的中和作用，而降低溶栓效果。

第一代溶栓藥：尿激酶、鏈激酶

1951年Willams從尿中發(fā)現(xiàn)尿激酶，由人腎細胞合成并可從尿液中提取的一種蛋白水解酶，所以稱之為尿激酶，現(xiàn)多采用基因工程技術(shù)合成，由兩條肽鏈組成，尿激酶通過水解纖溶酶原中的Arg560-Val561肽腱，將血液循環(huán)中的纖溶酶原激活為纖溶酶。

尿激酶對纖維蛋白沒有特異親和性，將纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶時不需纖維蛋白作輔因子，而是直接將纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶。由于缺乏特異性，循環(huán)中的及已結(jié)合的纖溶酶原都被轉(zhuǎn)變成纖溶酶，從而導(dǎo)致過量的纖溶酶，并使體內(nèi)可利用的抑制劑快速耗竭。過量的纖溶酶可不加區(qū)別地消化纖維蛋白原，即造成全身性纖溶狀態(tài)，增加病人的出血。

鏈激酶機理同尿激酶，詳見后面詳細介紹。

第二代溶栓藥：組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）、尿激酶型纖溶酶原激活劑（scu-PA）

t-PA是通過誘導(dǎo)纖維蛋白（Fb）在血栓中裂解從而溶解血塊的絲氨酸蛋白酶，對纖溶酶原的親和力弱，而當(dāng)有血栓形成時，t-PA便與纖維蛋白結(jié)合形成復(fù)合物。纖溶酶原對此復(fù)合物有高度親和力，并通過纖維蛋白表面的環(huán)狀纖維橋被t-PA充分激活，局部濃度增高。纖溶酶原主要通過所謂的“賴氨酸特殊結(jié)合部位”與纖維蛋白相結(jié)合。在纖維蛋白表面形成的纖溶酶此結(jié)合位點也被占據(jù)。游離的t-PA催化活性較低，但是與Fb結(jié)合后t-PA催化活性可以顯著提高（超過100倍）。而抗纖溶酶也主要通過此結(jié)合部位與纖溶酶結(jié)合。因此，未形成復(fù)合物的纖溶酶（血液中游離的）將被抗纖溶酶結(jié)合失活。PAI-1通過在蛋白酶激活位點內(nèi)進行共價結(jié)合，使t-PA不可逆性失活，從而防止其引起PLG的系統(tǒng)性激活。因此，理論上t-PA只引起局部溶栓而不產(chǎn)生全身性纖溶狀態(tài)。

單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑(scu-PA)（尿激酶原），1973年Berink首先在組織培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)了尿激酶原，接著1979年Husain等從尿中純化出一種新的高分子的單鏈尿激酶，1981年Wun等證明它是尿激酶的前體，所以稱它為尿激酶原( prourokinase,pro-UK )。1985年國際血栓形成和止血委員會正式稱該酶為單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑。作用機制同上，在無血栓存在時，其激活纖溶蛋白酶原的活力極低；而在遇到血栓后，纖維蛋白E片段促進尿激酶原的酶活力，使其將纖溶蛋白酶原轉(zhuǎn)變成纖溶蛋白的活力增加。

第三代溶栓藥：

由于第二代溶栓藥物半衰期短，價格昂貴，短時給藥劑量大，出血風(fēng)險大。新型溶栓藥物應(yīng)運而生，主要有瑞替普酶、蘭替普酶、帕米普酶、孟替普酶、帕米普酶、替奈普酶等。這些藥物半衰期延長，纖溶蛋白特異性增加，極少消耗纖維蛋白原，對形成較久的血栓具有明顯的溶栓效果。

TNK-tPA（瑞替普酶）是t-PA的多點變異產(chǎn)物，即103位點的蘇氨酸被天冬酰胺替代，增加了一個新的糖基化位點，擴大分子的同時也延長了它的半衰期；117位點的谷氨酰胺被天冬酰胺替換后減少了一條高甘露糖型側(cè)鏈，使其清除率降低、半衰期延長；296-299位點的氨基酸替換后提高了其對于PAI-1的抵抗能力和對于Fb的特異性。

目前新一代的溶栓藥物正在研制中，如PAI-1抑制劑，它具有抑制血小板合成和降低PAI-1濃度的作用，進而升高t-PA的濃度，達到溶栓目標(biāo)。

201.尿激酶，Urokinase

尿激酶，主要用于血栓栓塞性疾病的溶栓治療。

尿激酶是從健康人尿中分離的，或從人腎組織培養(yǎng)中獲得的一種酶蛋白，由分子量分別為33000 （LMW-tcu-PA）和54000（HMW-tcu-PA）兩部分組成，主要用作溶栓藥，無抗原性，本身不與纖維蛋白結(jié)合，可直接激活血塊表面的纖溶酶原，使纖溶酶原分子中的精氨酸560-纈氨酸561鍵斷裂，轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，使纖維蛋白凝塊、凝血因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅷ降解，加速血栓溶解，并分解與凝血有關(guān)的纖維蛋白堆積物。對新形成的血栓起效快、效果好，還能提高血管ADP酶活性，抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，預(yù)防血栓形成。在靜脈滴注后，患者體內(nèi)纖溶酶活性明顯提高，停藥幾小時后，纖溶酶活性恢復(fù)原水平。

尿激酶于1978年在國外上市，1982年在國內(nèi)上市。

202.重組鏈激酶，Streptokinase

主要用于急性心肌梗塞等血栓性疾病。

注射用重組鏈激酶的成分為重組鏈激酶，重組鏈激酶與纖溶酶原以1：1克分子比結(jié)合成復(fù)合物，然后把纖溶酶原激活成纖溶酶，纖溶酶催化血栓主要基質(zhì)纖維蛋白水解，從而使血栓溶解，血管再通。

尿激酶和鏈激酶為第一代溶栓劑，屬于非特異性纖溶酶原激活劑，無溶栓特異性，過多地降解了纖維蛋白原，導(dǎo)致出血等嚴重不良反應(yīng)。

1933年Tillet和Garner發(fā)現(xiàn)β溶血性鏈球菌能溶解血栓。Christensen等證實鏈球菌產(chǎn)生了一種蛋白質(zhì)鏈激酶，能激活纖溶酶原，從而使血栓溶解，于1977年于國外上市。

203.降纖酶，Difibrase

降纖酶是一種蛋白水解酶，具有溶解血栓，抑制血栓形成，改善微循環(huán)作用。臨床上主要用于急性腦梗死；改善各種閉塞性血管病；改善末梢及微循環(huán)障礙。

降纖酶是從長白山白眉蝮蛇蛇毒中提純的、具有單一成分的蛋白水解酶。降纖酶可誘發(fā)組織纖維蛋白溶酶原激活劑(t-PA)釋放，并可增強t-PA促進纖維蛋白酶生成。降低α2纖溶酶原抑制物和纖維蛋白溶酶原激活劑抑制物的活性。增強活性纖維蛋白溶酶活性，降解纖維蛋白原，縮短優(yōu)球蛋白的溶解時間。還具有降低全血粘度，抑制紅細胞沉降，增強紅細胞血管通透性及變形能力，降低血管阻力，抑制血栓形成等作用。降纖酶是一種典型的類凝血酶，是以絲氨酸為活性中心的蛋白水解酶，能高選擇性的作用于血纖蛋白原，但其對血纖蛋白原的作用比凝血酶更為專一。

204.纖溶酶，Plasmin

纖溶酶是指能專一降解纖維蛋白凝膠的蛋白水解酶，是纖溶系統(tǒng)中的一個重要組份。體內(nèi)凝血和纖溶兩系統(tǒng)是相互依存緊密相聯(lián)的。機體一旦產(chǎn)生凝血反應(yīng)，也幾乎同時激活了纖溶系統(tǒng)，使體內(nèi)多余的血栓移去，并通過負反饋效應(yīng)使體內(nèi)纖維蛋白原的水平降低，從而避免纖維蛋白的過多凝聚。

纖維蛋白溶酶是由提純的鏈激酶激活纖維蛋白溶酶原而得，是一種蛋白水解酶。纖維蛋白溶酶可使纖維蛋白分解成纖維蛋白降解物，而使纖維蛋白溶解。

205.蚓激酶，Lumbrukinase

蚓激酶，是從特種蚯蚓中提取的一組蛋白水解酶（酸性蛋白質(zhì)），分子量為1.6萬～4.5萬D。蚓激酶為抗血栓藥，臨床上主要用于血栓性疾病，尤其是伴纖維蛋白原增高及血小板聚集率增高的患者；用于缺血性心腦血管疾病，可改善癥狀、防止病情發(fā)展。

1982年日本發(fā)現(xiàn)蚯蚓的腸和體液中有尿激酶樣蛋白酶。1984年國內(nèi)從人工飼養(yǎng)的蚯蚓中分離純化出纖溶酶，即蚓激酶；蚓激酶可降低纖維蛋白原含量、縮短優(yōu)球蛋白溶解時間、降低全血黏度及血漿黏度、增加t-PA（組織型纖溶酶原激活物）活性、降低纖維蛋白溶血酶原激活物抑制活性、增加纖維蛋白降解產(chǎn)物等。

206.巴曲酶，Batroxobin

巴曲酶又名凝血酶樣酶、去纖維蛋白酶，是由矛頭蛇蛇毒提取制得，具有降低血粘度、分解血纖維蛋白原、抑制血栓形成、溶解血栓的作用。適用于急性缺血性腦血管疾病等癥的治療。

在凝血系統(tǒng)中巴曲酶的底物為可溶性血漿纖維蛋白原。巴曲酶具有分解血纖維蛋白原、抑制血栓形成作用。具有誘發(fā)t-PA的釋放、增強t-PA的作用、促進纖維蛋白溶酶的生成、減少纖溶酶抑制劑α2-P1和纖溶酶原活化抑制劑PAI、溶解血栓的作用。

曲巴酶原研方為日本東菱株式會社（Tobishi Pharm）。

XB01AE直接凝血酶抑制劑

207.阿加曲班，Argatroban anhydrous

阿加曲班用于與肝素引起血小板減少有關(guān)的血栓形成。

阿加曲班不依賴于抗凝血酶且不被絲氨酸蛋白酶所降解，可高度選擇性地與凝血酶完全可逆性結(jié)合并滅活其酶活性，進而抑制由凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)，包括纖維蛋白形成、凝血因子（Ⅴ因子、Ⅷ因子和ⅩⅢ 因子）活化以及血小板聚集，從而發(fā)揮其抗凝作用。阿加曲班是由左旋精氨酸衍生的低分子的凝血酶抑制劑。

阿加曲班于1970年由日本三菱化學(xué)研究所發(fā)現(xiàn)。在20世紀(jì)80年代初，日本首次用阿加曲班治療外周動脈閉塞性疾病，后被批準(zhǔn)用于動脈血栓形成、急性缺血性卒中（AIS）和抗凝血酶缺乏的血液透析患者的抗凝治療。

2000年美國FDA批準(zhǔn)阿加曲班用于預(yù)防和治療成人肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT，包括需要接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療者）。2005年中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)阿加曲班用于治療AIS。

阿加曲班屬于2023年第1批集采品種。阿加曲班集采首年約定采購量計算基數(shù)為292.57萬支（折成10mg/支）。集采中選公司包括湖南塞隆藥業(yè)、博瑞制藥、北京雙鷺?biāo)帢I(yè)、國藥集團國瑞藥業(yè)、石家莊四藥、山東新時代、安徽百奧、南京正大天晴、江蘇迪賽諾、天津藥物研究院等。根據(jù)集采首年約定采購量計算基數(shù)及中選價格計算的采購金額為2839.87萬元。

208.達比加群酯，Dabigatran

達比加群酯是德國勃林格殷格翰公司開發(fā)的具有多種特點的新型抗凝血藥物。2008年4月，首先在德國和英國上市。

達比加群酯用于預(yù)防存在一個或多個危險因素的成人非瓣性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）。

達比加群酯本身并不具有明顯的抗凝效果，需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有活血的達比加群才能發(fā)揮相應(yīng)的抗凝效果，是臨床常用的新型抗凝藥物，常用于多種血栓栓塞性疾病，如預(yù)防房顫血栓脫落、急性靜脈血栓栓塞、關(guān)節(jié)置換術(shù)后等，相較于傳統(tǒng)抗凝藥，達比加群酯具有抗凝作用明顯，副作用小，服用方便等特點。達比加群結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。達比加群可以從纖維蛋白凝血酶結(jié)合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用。

達比加群酯屬于2021年第2批集采品種。達比加群酯的首年約定采購量計算基數(shù)折合成75mg/粒為329.87萬粒（75mg/粒，150mg/粒兩種劑型），110mg/粒劑型首年約定采購量計算基數(shù)為3,065.34萬粒。75mg/粒的中選公司包括江蘇豪森藥業(yè)、正大天晴、成都倍特以及成都苑東。以首年約定采購量計算基礎(chǔ)與中標(biāo)價格計算集采金額為1,146.39萬元。110mg/粒的中選公司包括成都苑東生物、江蘇豪森藥業(yè)、成都倍特藥業(yè)以及正大天晴藥業(yè)，集采金額為12,490.36萬元。

209.阿哌沙班，Apixaban

阿哌沙班（Eliquis，艾樂妥），也是Xa因子競爭性抑制劑，由百時美施貴寶（BMS）與輝瑞聯(lián)合研發(fā)。

阿哌沙班能預(yù)防血栓，但出血的不良反應(yīng)低于老藥華法林。

由于阿哌沙班不但預(yù)防卒中，而且是僅有的對不適宜給予華法林治療的患者與阿司匹林進行“頭對頭比較”的抗凝藥物，被認為是非瓣膜性房顫患者降低卒中發(fā)生及預(yù)防系統(tǒng)性血栓的理想選擇。此外，阿哌沙班能顯著降低血栓復(fù)發(fā)和任何原因造成的死亡人數(shù)，被用于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)擇期置換術(shù)的成年患者，預(yù)防靜脈血栓栓塞事件（VTE）。

研究結(jié)果表明，使用阿哌沙班后的靜脈血栓復(fù)發(fā)率和出血率都比利伐沙班低 (危險比分別為0.77和0.60)。這表明阿哌沙班具有更好的有效性和安全性。

阿哌沙班是一種強效、口服有效的可逆、直接、高選擇性的Xa因子活性位點抑制劑。阿哌沙班抗凝作用不依賴于抗凝血酶III。阿哌沙班可以抑制游離及與血栓結(jié)合的Xa因子，并抑制凝血酶原活性。阿哌沙班對血小板聚集無直接影響，但間接抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。通過對Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的產(chǎn)生，并抑制血栓形成。

阿哌沙班于2011年5月率先在歐盟批準(zhǔn)上市，2012年12月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于降低非瓣膜性房顫患者中風(fēng)和全身性栓塞的風(fēng)險以及預(yù)防深靜脈血栓的形成，2012年12月獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，2013年1月在中國批準(zhǔn)上市，并在2017年納入國家醫(yī)保目錄。

阿哌沙班屬于2020年第1批集采品種。集采約定采購量計算基數(shù)為141.68萬片，集采中選公司包括齊魯制藥、江蘇嘉逸醫(yī)藥、正大天晴藥業(yè)、江蘇豪森藥業(yè)等。根據(jù)首年約定采購量計算基數(shù)及中選價格計算的集采金額為283.98萬元。

210.磺達肝癸鈉，F(xiàn)ondaparinux sodium

磺達肝癸鈉用于進行下肢重大骨科手術(shù)如髖關(guān)節(jié)骨折、重大膝關(guān)節(jié)手術(shù)或者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)等患者，預(yù)防靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生。用于無指征進行緊急(<120分鐘)侵入性治療（PCI)的不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高心肌梗死(UA/NSTEMI)患者的治療。用于使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治療的ST段抬高心肌梗死患者的治療。

磺達肝癸鈉俗稱小分子肝素，是肝素中的五糖序列，純化學(xué)合成的戊聚糖甲基衍生物。磺達肝癸鈉是一種人工合成的、活化因子X選擇性抑制劑。其抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)介導(dǎo)的對因子Xa選擇性抑制的結(jié)果。通過選擇性結(jié)合于ATⅢ，磺達肝癸鈉增強了（大約300倍)ATⅢ對因子Xa原來的中和活性。而對因子Xa的中和作用打斷了凝血級聯(lián)反應(yīng)，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大?；沁_肝癸鈉不能滅活凝血酶(活化因子Ⅱ)，并對血小板沒有作用。

與肝素相比，使用磺達肝癸鈉的出血發(fā)生率較低，肝素引起出血的概率相對較高。

磺達肝癸鈉是由賽諾菲圣德拉堡集團和歐加農(nóng)公司聯(lián)合原研，后授權(quán)給GSK的、以Xa因子為主要靶點的新一代抗凝藥物，于2001年12月獲得美國FDA正式批準(zhǔn)，用于預(yù)防骨科手術(shù)后靜脈血栓形成。2002年在美國、英國、加拿大等多個國家上市。

磺達肝癸鈉為2022年第1批集采品種。集采約定采購量計算基數(shù)為167.95萬支（2.5mg/支），集采中選公司包括江蘇恒瑞、南京健友、吉林津升以及兆科藥業(yè)。根據(jù)集采首年約定采購量計算基數(shù)及中選價格計算的集采金額為4,245.78萬元。

211.利伐沙班，Rivaroxaban

利伐沙班，是首個獲批上市的“沙班”類藥物，最早于2008年9月獲得歐盟批準(zhǔn)上市，上市之后很快取代了華法林在歐洲的市場。利伐沙班最先是由拜耳、強生聯(lián)合研發(fā)，并在2009年在我國獲批上市，臨床開始使用。

利伐沙班用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)。用于治療成人靜脈血栓形成(DVT)，降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和肺栓塞（PE）的風(fēng)險。用于具有一種或多種危險因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險。

作為一種新型的抗凝藥，其抗凝機制是通過選擇性的間接或直接抑制凝血因子Xa，并與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，形成一種構(gòu)象改變，使凝血酶抗Xa因子活性至少增強270倍，阻礙凝血酶（凝血因子Ⅱa）的產(chǎn)生，發(fā)揮抗凝作用，從而減少血栓形成。利伐沙班可無需經(jīng)抗凝血酶III作用。利伐沙班，主要通過抑制凝血因子Xa的活性，進而減少凝血酶（凝血因子Ⅱa）生成發(fā)揮抗凝作用，不影響已生成的凝血酶活性，因此對生理性止血功能影響小。

利伐沙班為2021年第2批集采品種。利伐沙班集采共分3種劑量，包括10mg/片，15mg/片以及20mg/片。其中，10mg/片劑型首年約定采購量計算基數(shù)為5,554.97萬片，集采中選公司包括江蘇中邦、深圳信立泰、吉林博大、東莞市陽之康、蘇州第三制藥、福建廣生堂、齊魯、吉林四環(huán)、上海匯倫江蘇藥業(yè)以及浙江金華康恩貝。首年約定采購量計算基數(shù)與中選價格計算的采購金額為2,162.21萬元。15mg/片劑型首年約定采購量計算基數(shù)為972.66萬片，集采中選公司包括東莞市陽之康、蘇州第三制藥、齊魯、上海匯倫江蘇藥業(yè)、南京海辰、浙江華海、江蘇菲柯平及山東新時代。首年約定采購量計算基數(shù)與中選價格計算的采購金額為2,566.97萬元。20mg/片劑型首年約定采購量計算基數(shù)為725.69萬片，集采中選公司包括東莞市陽之康、齊魯、上海匯倫江蘇藥業(yè)、南京海辰、浙江華海、江蘇菲柯平及深圳信立泰。首年約定采購量計算基數(shù)與中選價格計算的采購金額為1,580.48萬元。

XB01AX其他抗血栓形成藥

212.阿魏酸哌嗪，Piperazine Ferulate

適用于各類伴有鏡下血尿和高凝狀態(tài)的腎小球疾病，如腎炎、慢性腎炎、腎病綜合征、早期尿毒癥以及冠心病、腦梗、脈管炎等的輔助治療。

阿魏酸哌嗪片是由我國成都亨達藥業(yè)有限公司與四川省勞動衛(wèi)生職業(yè)病防治研究所自主研發(fā)的新型化學(xué)藥物，全球首創(chuàng)。于1990年開始用于臨床。阿魏酸是從中藥川芎中提取的一種有效成分，具有抑制血小板聚集、抗氧化、抗菌消炎、抗腫瘤、抗輻射等功能，但其親水性較強，難以透過生物膜。阿魏酸哌嗪是由阿魏酸與哌嗪環(huán)縮合得到，口服吸收良好，生物活性更加廣泛，包括調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞功能、抗腎纖維化、抗凝血、抗血小板聚集和擴張微血管等。

213.奧扎格雷，Ozagrel

奧扎格雷主要用于改善腦血栓癥(急性期)的運動障礙。改善蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后的腦血管痙攣狀態(tài)及伴隨產(chǎn)生的腦缺血癥狀。

奧扎格雷的鈉鹽具有強大的抗血栓作用，是世界上第一個上市的強力血栓素合成酶特性抑制劑，對不同誘導(dǎo)劑(如膠原、花生四烯酸、腎上腺素、ADP、5-HT等)所致的血小板聚集，均有抑制作用，可抑制TXA2合成酶，同時促進PGI2的生成，具有抗血小板聚集和解除血管痙攣的作用，能抑制腦血栓形成和腦血管痙攣。

奧扎格雷最初由日本小野藥品工次株式會社及Kissei藥品工業(yè)株式會社研制開發(fā)成功，1988年在日本獲準(zhǔn)上市。

談判西藥

XB01AC血小板凝聚抑制劑，肝素除外

司來帕格片，Selexipag

司來帕格片用于治療肺動脈高壓（PAH），以延緩疾病進展及降低因PAH而住院的風(fēng)險。

司來帕格片是一種口服有效、高選擇性和長效的非前列素類前列環(huán)素受體（IP受體）激動劑。原研公司為強生旗下楊森制藥的愛可泰隆（Actelion），2015年12月21日司來帕格片（商品名UPTRAVI）獲得FDA批準(zhǔn)。2018年12月7日獲得中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進入國內(nèi)市場。

前列腺素是一類含氧花生四烯酸代謝物，包括前列腺素 F2α (PGF2α)、前列腺素 D2 (PGD2)、前列腺素 E2 (PGE2)、血栓素 A2 (TXA2) 和前列環(huán)素 (PGI2)。它們通過直接作用于九種脂類G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCRs)，在人體內(nèi)發(fā)揮多種生物學(xué)功能。其中一類受體為前列環(huán)素受體（IP receptor），前列環(huán)素（Prostacyclin）能結(jié)合并激活肺部的前列環(huán)素受體。當(dāng)IP受體被激活時，會引發(fā)動脈的舒張。

司來帕格片為特異性非前列環(huán)素類前列環(huán)素受體激動劑，可特異性作用于IP受體。使ATP轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸腺苷（cAMP），cAMP是重要的血管活性介質(zhì)，可通過激活蛋白激酶A（PKA）來舒張血管。相應(yīng)減少前列環(huán)素類藥物的副作用。

司來帕格片為醫(yī)保談判藥物，談判期間2020/1/1至2023/12/31，Actelion Pharmaceuticals Ltd獨家持有批文。

鋁鎂匹林片（II），Dihydroxyaluminum Aminoacetate, Heavy Magnesium Carbonate and Aspirin

阿司匹林是世界上使用最廣泛的抗血小板藥物，血小板聚集是血栓形成的關(guān)鍵步驟，而阿司匹林可以不可逆的抑制血小板聚集，從而有效預(yù)防血栓形成。但是服用阿司匹林也存在著用藥風(fēng)險，由于它可以直接對胃腸道黏膜有一定局部刺激同時可以抑制前列腺素合成，這兩種作用共同作用的結(jié)果就可能導(dǎo)致胃腸道潰瘍、出血等。鋁鎂匹林片中含有的甘羥鋁和重質(zhì)碳酸鎂可以保護胃黏膜，在一定程度上減少阿司匹林對胃腸道的損傷。

鋁鎂匹林片屬于醫(yī)保談判藥物，談判期間2021/3/1至2024/12/31，1.5元/片/含阿司匹林81mg，重質(zhì)碳酸鎂22mg，甘羥鋁11mg。山東中健康橋制藥有限公司持有批文。

氯吡格雷阿司匹林片，Clopidogrel Bisulfate and Aspirin

含有氯吡格雷和阿司匹林的復(fù)方制劑。適用于已經(jīng)同時使用氯吡格雷和阿司匹林的成人患者，用于動脈粥樣硬化血栓形成事件的二級預(yù)防。

氯吡格雷阿司匹林屬于醫(yī)保談判藥物，談判期間2023/3/1至2024/12/31，Sanofi K.K.，樂普藥業(yè)股份有限公司持有批文。

曲前列尼爾注射液，Treprostinil

曲前列尼爾主要用于治療肺動脈高壓，以減輕運動引起的相關(guān)癥狀。

曲前列尼爾主要通過直接舒張肺和全身動脈血管床并抑制血小板聚集發(fā)揮作用。曲前列尼爾能產(chǎn)生類似前列環(huán)素( PGI2 ) 的效果， 包括肺血管和循環(huán)血管擴張， 抑制血小板聚集和抑制平滑肌細胞增生。在體內(nèi)，前列環(huán)素可對抗血栓烷A2( TXA2)，在 PAH 患者中，前列環(huán)素合成減少，TXA2 的濃度升高，導(dǎo)致血管收縮，內(nèi)皮細胞增生和血小板激活。前列環(huán)素通過與前列環(huán)素受體(PGI2， PGE2，PGE4，PGD2) 等結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。在肺血管組織，前列環(huán)素與這些受體結(jié)合后促進環(huán)磷酸腺苷( cAMP) 的生成，使Ca + -K+通道開放，細胞膜超極化，最終使血管擴張。

曲前列尼爾是United Therapeutics公司開發(fā)的一種前列環(huán)素類似物，于2002年5月獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療肺動脈高壓，商品名為Remodulin。

曲前列尼爾屬于醫(yī)保談判藥物，談判期間為2023/3/1至2024/12/31，4,280元/20mg，8,631.39元/50mg，兆科藥業(yè)（合肥）有限公司、江蘇眾強藥業(yè)有限公司持有批文。

XB01AD酶類

注射用重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物Tissue Plasminogen Activator Derivative（t-PA）

適用于成人由冠狀動脈梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓療法，能夠改善心肌梗塞后的心室功能。本藥應(yīng)在癥狀發(fā)生后12小時內(nèi)，盡可能早期使用。

纖溶酶原激酶衍生物可以使纖維蛋白溶解酶原激活為有活性的纖溶蛋白溶解酶，以降解血栓中的纖維蛋白，發(fā)揮溶栓作用。

屬于醫(yī)保談判品種，談判期間為2020/1/1至2023/12/31，1399元/支/10ml/18mg，華潤昂德生物藥業(yè)有限公司持有批文。

t-PA分子結(jié)構(gòu)內(nèi)源性t-PA是一條由527個氨基酸組成的雙鏈糖基化蛋白，包括5個區(qū)域：1個纖連蛋白的手指區(qū)，1個上皮生長因子功能區(qū)，2個連續(xù)的三環(huán)結(jié)構(gòu)區(qū)和1個絲氨酸蛋白酶區(qū)。纖連蛋白的手指形區(qū)和1個三環(huán)結(jié)構(gòu)起著調(diào)節(jié)t-PA與Fb的特異性結(jié)合和刺激蛋白酶的活性作用。絲氨酸蛋白酶區(qū)域包括信號絲氨酸蛋白酶催化三聯(lián)體（組氨酸天冬酰胺-絲氨酸），作用是切割PLG、激活纖溶酶，PAI-1的切割位點也在這個區(qū)域。另一個三環(huán)結(jié)構(gòu)和生長因子區(qū)域與t-PA的肝臟清除率有關(guān)，而糖基化蛋白的碳水化合物側(cè)鏈促進其從血漿中清除。

談判采購期間2020/1/1至2023/12/31，1399元/支/10ml/18mg，華潤昂德生物藥業(yè)有限公司持有批文。

注射用重組人尿激酶原Prourokinase

適應(yīng)癥：用于急性ST段抬高性心肌梗死的溶栓治療。

具體介紹見以上溶栓藥介紹。

20世紀(jì)80年代中期開始，歐、美、日等許多發(fā)達國家開始用基因工程方法生產(chǎn)尿激酶原。無論在藥代動力學(xué)方面，特異性和穩(wěn)定性方面，用大腸桿菌表達的非糖基化Pro-UK和天然的糖基化的Pro-UK存在一定的差別，這直接影響了其在臨床應(yīng)用的療效，最終這一產(chǎn)品沒能順利上市。

天士力生產(chǎn)的佑克選擇了倉鼠卵巢細胞表達，經(jīng)實驗證實，其穩(wěn)定性和工藝都明顯優(yōu)于大腸桿菌表達的尿激酶原。

談判采購期間2020/1/1至2023/12/31，508元/支/5mg，天士力生物醫(yī)藥股份有限公司持有批文。

注射用阿替普酶Alteplase

阿替普酶是一種血栓溶解藥，主要成分是糖蛋白，含526個氨基酸。臨床上主要用于急性心肌梗死和肺栓塞；用于急性缺血性腦卒中、深靜脈血栓及其他血管疾病。

阿普替酶可通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，由于選擇性地激活纖溶酶原，因而不產(chǎn)生應(yīng)用鏈激酶時常見的出血并發(fā)癥。

阿替普酶分子結(jié)構(gòu)是由產(chǎn)自人類黑色素瘤細胞的內(nèi)源性t-PA中的cDNA所合成的。就像內(nèi)源性人類t-PA一樣，rt-PA是一個由527個氨基酸糖蛋白組成，包括纖連蛋白手指、人類上皮生長因子、2個連續(xù)的三環(huán)結(jié)構(gòu)和一個絲氨酸蛋白酶區(qū)域［即蛋白結(jié)構(gòu)域（protein domain）］。一旦啟動溶栓，rt-PA與Fb在血栓中結(jié)合后激活Fb相關(guān)的PLG轉(zhuǎn)變成有活性的纖溶酶，誘導(dǎo)局部纖溶。rt-PA可被PAI-1不可逆的滅活，然而與血栓原位Fb結(jié)合的活化纖溶酶和rt-PA受到保護，仍可以保持活性而不被抑制物滅活。因此，雖然rt-PA初始血漿半衰期很短，但血栓原位Fb可以延長其纖溶活性。

談判采購期間2021/3/1至2024/12/31，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG持有批文。

注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑

替奈普酶（tenecteplase，TNK-tPA）是重組人組織型纖溶酶原激活物（human recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）經(jīng)生物工程改造后3個基因位點發(fā)生突變后形成的，TNK-tPA藥效學(xué)改變［對纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)b）特異性更高、纖溶酶原激活物抑制-1（plasminogenactivatorinhibitor-1，PAI-1）抵抗性更強，對Fb、纖溶酶原（plasminogen，PLG）和α2-抗纖溶酶（α2-antiplasmin，α2-AP）消耗更少，藥動學(xué)改變（清除更慢）導(dǎo)致其能更快的溶解血栓且安全性更高。?對于缺血性腦卒中，TNK-tPA可以靜脈推注快速給藥，使用方便。已有的數(shù)據(jù)表明TNK-tPA和rt-PA同樣安全并有更高的再通率。

談判采購期間2021/3/1至2024/12/31，3688元/支/16mg/1.0*10E7IU，石藥集團明復(fù)樂藥業(yè)（廣州）有限公司持有批文。

XB01AF直接Xa因子抑制劑

甲苯磺酸艾多沙班片，Edoxaban Tosilate

適應(yīng)癥：對伴有一個或多個風(fēng)險因素，如年齡>75歲、高血壓、糖尿病、充血性心力衰竭的患者，對預(yù)防卒中和體循環(huán)栓塞有一定的作用。用于治療成人深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE），以及預(yù)防成人深靜脈血栓和肺栓塞復(fù)發(fā)。

甲苯磺酸艾多沙班片是一種新型抗凝藥，又被簡稱為艾多沙班。艾多沙班是凝血因子Xa（FXa）的/選擇性抑制劑，其抗凝血作用不需要抗凝血酶III 的參與。艾多沙班可抑制游離的FXa和凝血酶原酶活性，并抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。對凝血級聯(lián)反應(yīng)中凝血因子Xa的抑制可減少凝血酶生成、抑制血栓形成。

艾多沙班原研來自第一三共（Daiichi Sankyo），是一款可直接作用于凝血因子Xa（FXa）的新型抗凝藥物。2011年艾多沙班在日本獲準(zhǔn)上市，隨后美國FDA于2015年批準(zhǔn)甲苯磺酸艾多沙班上市。于2018年在中國獲批上市。

談判采購期間2021/3/1至2024/12/31，6.26元/片/15mg，10.65元/片/30mg，18.11元/片/60mg，Daiichi Sankyo Europe GmbH和海南先聲藥業(yè)有限公司持有批文。

XB01AX其他抗血栓形成藥

注射用甲磺酸萘莫司他，Nafamostat mesylate

適應(yīng)癥：用于治療急性胰腺炎、急性惡化的慢性胰腺炎、手術(shù)后急性胰腺炎、胰管造影后的急性胰腺炎與急性外傷性胰腺炎。用于治療彌散性血管內(nèi)凝血癥（DIC）。用于預(yù)防血液體外循環(huán)時的血液凝固。

廣譜的絲氨酸蛋白酶抑制劑，能夠抑制胰蛋白酶、類胰蛋白酶（一種肥大細胞蛋白酶；和凝血級聯(lián)中的其他蛋白酶，包括凝血酶。具體的抑酶譜包括：凝血-纖溶系統(tǒng)（凝血酶III、XIIa、Xa、VIIa、纖維蛋白溶酶）、激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)（激肽釋放酶）、補體系統(tǒng)（C1r-、C1s、B、D-）、胰酶（胰蛋白酶、胰激肽釋放酶）以及磷脂酶A2等。

原研由日本鳥居藥品株式會社研發(fā)，1986年上市。臨床上主要用于治療胰腺炎以及彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等。該藥原研目前并未在中國申報，江蘇杜瑞制藥的該品種于2002年首次申報臨床并于2003年獲批臨床批件。

談判采購期間2023/3/1至2024/12/31，12.9元/10mg，44.23元/50mg，江蘇杜瑞制藥有限公司持有批文。