現(xiàn)代社會(huì)讓人年老更易癡呆？丨展卷

撰文 | Sue Armstrong

翻譯 | 陳友勛

南加州大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)教授凱萊布·芬奇（Caleb Finch）說(shuō)：“我自己的感覺(jué)是，好吧，也許有一半的阿爾茨海默病是由環(huán)境因素引起的?！彼蝗朔Q(chēng)為“塔克”·芬奇，是衰老神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域中的一位元老。是的，在這方面他確實(shí)算得上是一個(gè)名副其實(shí)的開(kāi)拓者。芬奇職業(yè)生涯中的大部分時(shí)間都是在大學(xué)里度過(guò)的。有一次，當(dāng)我們一起坐在大學(xué)校園里吃午飯的時(shí)候，他告訴我：在1965年，他初次涉足自己的研究領(lǐng)域，然而當(dāng)時(shí)這一領(lǐng)域還不受關(guān)注

1959年，作為耶魯大學(xué)的一名本科生，芬奇正在考慮進(jìn)入發(fā)育生物學(xué)這個(gè)有著令人興奮未來(lái)的新興領(lǐng)域。他在耶魯大學(xué)的導(dǎo)師之一、微生物學(xué)家卡爾·烏斯（Carl Woese）是一個(gè)了不起的人物，他發(fā)現(xiàn)了一組被稱(chēng)為“古生菌”（archaea）的微生物，這將徹底改變我們對(duì)生命之樹(shù)的理解。這位導(dǎo)師提出，生命之樹(shù)的另一端可能會(huì)給我們帶來(lái)更大的挑戰(zhàn)。“他給我的建議是，如果你真的想重新開(kāi)始研究一個(gè)新的領(lǐng)域，為什么不考慮選擇研究衰老現(xiàn)象呢？”芬奇回憶道。

“在讀研究生的時(shí)候，我最終完成了關(guān)于衰老現(xiàn)象的博士論文，我覺(jué)得大腦在其中扮演了主要角色……在1965年，當(dāng)我寫(xiě)出自己的畢業(yè)論文框架之后，我就做出了職業(yè)抉擇——我決定將它作為將來(lái)奮斗一生的事業(yè)?！睆哪且院?，沒(méi)有任何事情能夠動(dòng)搖芬奇的決心，甚至連著名病毒學(xué)家佩頓·勞斯不屑一顧的言論也沒(méi)有讓他發(fā)生動(dòng)搖。對(duì)于后者，你可能會(huì)有些印象，因?yàn)槲覀冊(cè)谇懊嬲鹿?jié)曾介紹過(guò)他，知道他給倫納德·海弗利克關(guān)于細(xì)胞在分裂過(guò)程中壽命有限的開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)大潑冷水。當(dāng)芬奇在博士階段公開(kāi)談?wù)撍麑?duì)衰老大腦的研究情況時(shí)，他記得勞斯曾暗示他這樣做是在浪費(fèi)時(shí)間，畢竟每個(gè)人都知道衰老只會(huì)引發(fā)血管疾病和癌癥而已。

如今已年近八旬的芬奇?zhèn)€子很高，身材瘦削，略顯駝背，禿頂，留著濃密的灰胡子，但頭腦靈活，對(duì)周?chē)挛锍錆M了好奇心。他以前的一位研究生在為《科學(xué)》雜志撰寫(xiě)的學(xué)者簡(jiǎn)介中描述他：“看起來(lái)就像不食人間煙火的神仙，仿佛上周才從阿巴拉契亞山脈下來(lái)一樣?！边@最后一句評(píng)論很中肯，因?yàn)榉移嬖跇I(yè)余時(shí)間是一名小提琴手，他于1963年與另一位同樣身為發(fā)育生物學(xué)家的朋友埃里克·戴維森（Eric Davidson）一起創(chuàng)立了鐵山弦樂(lè)隊(duì)，而他自己也曾經(jīng)是該弦樂(lè)隊(duì)中的一名成員。他在小學(xué)時(shí)學(xué)過(guò)小號(hào)，22歲時(shí)通過(guò)自學(xué)掌握了如何演奏傳統(tǒng)的阿巴拉契亞小提琴。

在這兩位科學(xué)家相遇之前，戴維森在位于紐約的研究生院為史密森國(guó)會(huì)圖書(shū)館（Smithsonian Library of Congress）收集來(lái)自北卡羅來(lái)納州和弗吉尼亞州西南部的傳統(tǒng)音樂(lè)。芬奇隨后也加入了他的行列，每年花一周左右的時(shí)間到外面去采集音樂(lè)，并在他們沉重的舊式錄音設(shè)備上進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。芬奇回憶說(shuō)：“你可能會(huì)走訪一個(gè)小鎮(zhèn)，走進(jìn)當(dāng)?shù)氐睦戆l(fā)店，或者五金店，并問(wèn)道：‘在這里有誰(shuí)會(huì)演奏老式的小提琴或班卓琴？’然后你一路找過(guò)去，到他們的家中拜訪，聽(tīng)他們演奏并且錄音。我們成立的樂(lè)隊(duì)就是以這些音樂(lè)為基礎(chǔ)，因此它在藍(lán)草音樂(lè)之前就已經(jīng)出現(xiàn)，算得上一支傳統(tǒng)的阿巴拉契亞南部弦樂(lè)隊(duì)。”芬奇在校園咖啡廳的莫頓灣無(wú)花果樹(shù)下回憶往事時(shí)笑著說(shuō)，當(dāng)時(shí)在路上遇到的行人當(dāng)中，很少有誰(shuí)知道他們每天到底在做什么。就說(shuō)話的工夫，他已經(jīng)不知不覺(jué)地吃完了一盤(pán)漢堡和薯?xiàng)l。

作為一名科學(xué)家，芬奇的不同之處在于他研究的課題范圍很廣。他解釋說(shuō)：“我所做的是勾勒出一個(gè)我在生物醫(yī)學(xué)老年學(xué)領(lǐng)域很少有同行或同事所注意到的新領(lǐng)域，即造成衰老的環(huán)境因素，在我看來(lái)，這對(duì)人類(lèi)來(lái)說(shuō)，遠(yuǎn)比基因變異更為重要?！彼J(rèn)為，環(huán)境對(duì)衰老所造成的影響在很大程度上被人們忽視了，“因?yàn)檫@很難研究。你必須有一套完全不同的理論假設(shè)和思考方法，而這些不可能源于生物化學(xué)以及分子生物學(xué)中所使用的傳統(tǒng)還原論。在我看來(lái)，對(duì)于這些問(wèn)題，傳統(tǒng)還原論雖然不失為一個(gè)很好的操作策略，但衰老現(xiàn)象卻是一個(gè)處于前沿的研究領(lǐng)域”。

芬奇本人所獲得的專(zhuān)業(yè)訓(xùn)練也與常人大不相同。作為耶魯大學(xué)的一名本科生，他得以在新成立的生物物理學(xué)系中擔(dān)任實(shí)驗(yàn)室助理。他回憶說(shuō)：“在那里，有一群才華橫溢的物理學(xué)家走進(jìn)了生物學(xué)領(lǐng)域，他們提出了一些別人沒(méi)有問(wèn)過(guò)的問(wèn)題。這就是我職業(yè)起步的地方。我在職業(yè)生涯的早期階段有幸遇到一些很棒的導(dǎo)師，他們教導(dǎo)我不要害怕提出讓人心煩意亂的問(wèn)題?！彼f(shuō)：“他們的態(tài)度是‘如果以前沒(méi)有人做過(guò)，不要擔(dān)心，這并不意味著這不值得做……留下那些文件……讓我們以更寬闊的眼光來(lái)看一看在生活中到底發(fā)生了什么，才使它們具有不同于物理領(lǐng)域的表現(xiàn)’。這就是我所獲得的專(zhuān)業(yè)訓(xùn)練?！?/p>

如今讓芬奇感興趣的是，在過(guò)去200年中，隨著人類(lèi)壽命的延長(zhǎng)，衰老方面的疾病是如何發(fā)生變化的。他特別想知道我們的現(xiàn)代環(huán)境是否加劇了與衰老相關(guān)的疾病，而這些疾病在工業(yè)化出現(xiàn)之前的時(shí)代可能較為罕見(jiàn)。他與一群人類(lèi)學(xué)家和生物醫(yī)學(xué)科學(xué)家進(jìn)行跨學(xué)科合作，一直在研究玻利維亞亞馬孫河流域的茨曼人（Tsimane people）。這些茨曼人直到最近，還像以前一樣狩獵、采集、捕魚(yú)和耕種，在生活中享受不到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)或其他便利設(shè)施?！八麄兘?jīng)常發(fā)炎。他們身上都有寄生蟲(chóng)。他們患有肺結(jié)核，由于每天辛苦勞作而經(jīng)常生病?！狈移嬲f(shuō)，“你可能以為，由于炎癥會(huì)引發(fā)很多疾病，他們可能容易患心臟病，但事實(shí)并非如此?！?/p>

多年以來(lái)，在這項(xiàng)長(zhǎng)期開(kāi)展的“茨曼人健康和生命史項(xiàng)目”（Tsimane Health and Life History Project）之中，研究團(tuán)隊(duì)里的心臟病專(zhuān)家對(duì)數(shù)百名參與研究的茨曼人進(jìn)行了CT掃描和心電圖測(cè)試。他們發(fā)現(xiàn)，茨曼人出現(xiàn)動(dòng)脈鈣化的年齡比生活在現(xiàn)代社會(huì)的其他人要晚得多，因此，一個(gè)80歲的茨曼人的血管年齡通常與一個(gè)50多歲的美國(guó)人的血管年齡差不多。芬奇說(shuō)：“我們也對(duì)他們做了大腦成像掃描，發(fā)現(xiàn)他們?cè)谒ダ线^(guò)程中大腦灰質(zhì)的損失率比生活在北美和歐洲地區(qū)的人們慢至少50%?！?/p>

多年來(lái)人們還收集了大量關(guān)于亞馬孫人認(rèn)知功能的數(shù)據(jù)，從而開(kāi)始揭示一些關(guān)于基因與環(huán)境相互作用的有趣證據(jù)。正如我們知道的那樣，APOE e4被認(rèn)為是在工業(yè)化國(guó)家導(dǎo)致人們罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)最高的單一因素，但在經(jīng)常感染寄生蟲(chóng)的茨曼人當(dāng)中，這種基因似乎可以對(duì)他們的大腦提供保護(hù)。更重要的是，這種基因似乎在很早的年齡段就開(kāi)始發(fā)揮作用：攜帶APOE e4 基因拷貝的茨曼兒童通常比不攜帶APOE e4基因的兒童顯得更聰明。這印證了那些在墨西哥城和巴西貧困社區(qū)對(duì)兒童進(jìn)行研究所得到的結(jié)果：那些兒童特別容易受到感染，但攜帶e4變異基因的兒童似乎擁有更好的認(rèn)知能力。

然而細(xì)菌和基因之間的關(guān)系以及這種關(guān)系對(duì)大腦所產(chǎn)生的影響很復(fù)雜。不受控制的寄生蟲(chóng)感染本身就會(huì)損害大腦，所以茨曼人如果體內(nèi)不攜帶具有保護(hù)作用的APOE e4變體，那么無(wú)論老幼，都會(huì)變得很脆弱。在那些不知何故沒(méi)有感染寄生蟲(chóng)，但體內(nèi)又?jǐn)y帶APOE e4基因的少數(shù)個(gè)體當(dāng)中，這種變異基因的行為與它在現(xiàn)代社會(huì)中所表現(xiàn)出的趨勢(shì)一樣——它會(huì)增加人們智力衰退的風(fēng)險(xiǎn)。芬奇說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)提供了一個(gè)合理的解釋?zhuān)礊槭裁匆环N被認(rèn)為很糟糕的基因變異沒(méi)有被自然選擇所淘汰，反而會(huì)一直存在于人類(lèi)群體當(dāng)中：它對(duì)那些生活在工業(yè)化前幾千年時(shí)間里的人類(lèi)產(chǎn)生了積極作用，因?yàn)樗麄兣c大量入侵生物有著密切接觸。從他們身上，我們也可以找出線索，解釋前文所提到的APOE e4作用為什么在不同種族中存在差異。

在巴克研究所研究APOE的神經(jīng)學(xué)家拉姆·拉奧回顧了穴居人的起源。就為什么在人類(lèi)中持續(xù)存在有害的e4變異基因，他贊同芬奇的解釋?！斑@是一個(gè)偉大的故事，”他說(shuō)起來(lái)熱情洋溢，“APOE會(huì)引起炎癥。事實(shí)上穴居人總是在尋找食物。他們沒(méi)有鞋子、襪子和拖鞋。穴居人在光禿禿的地上行走，有時(shí)還要爬樹(shù)。他必須走上好幾英里，才能找到一份合適的獵物，并把它帶回家去。在所有這些生活過(guò)程當(dāng)中，他們會(huì)被感染，身體（因割傷和摩擦而）流血。然后，如果他們沒(méi)有獲得獵物，就不得不在忍饑挨餓的情況下堅(jiān)持很長(zhǎng)的時(shí)間。所有這些都要求他們保持活力，而APOE可以起到這方面的作用。所以APOE給他們帶來(lái)福音……它能防止感染在體內(nèi)傳播?！?/p>

“現(xiàn)在同樣一個(gè)穴居人，享受著所有的醫(yī)療保障手段，壽命超過(guò)了50歲，并且開(kāi)始穿鞋子、褲子和襯衫，吃各種對(duì)身體不好的食物，但身體里的APOE e4卻不知道自己該怎么做，變得有些困惑。這種具有善惡雙重性格的基因現(xiàn)在開(kāi)始暴露出先前隱藏起來(lái)的邪惡嘴臉。于是，同樣的APOE e4變成了引發(fā)炎癥的罪魁禍?zhǔn)住Ｑ装Y最初是身體維護(hù)健康的手段，但現(xiàn)在，隨著年齡的增長(zhǎng)，這種發(fā)炎的情況會(huì)導(dǎo)致身體功能出現(xiàn)異常?！?/p>

但是，在亞馬孫人大腦深處的細(xì)胞層面上，基因和細(xì)菌之間到底具有什么關(guān)系？研究人員基于對(duì)野外叢林旅行中所獲大量數(shù)據(jù)所做的仔細(xì)研究，提出一種理論，即APOE e4通過(guò)兩種可能的機(jī)制對(duì)茨曼人提供保護(hù)：一是中和并清除他們體內(nèi)的寄生蟲(chóng)；二是通過(guò)改變大腦中膽固醇的代謝來(lái)減輕寄生蟲(chóng)感染所帶來(lái)的影響。但提出理論只是一個(gè)開(kāi)始；我們后面面臨的巨大挑戰(zhàn)是如何對(duì)其進(jìn)行確認(rèn)或駁斥，并詳細(xì)解釋其中的作用機(jī)制。

這項(xiàng)在工業(yè)化前人群中開(kāi)展的研究項(xiàng)目可以提供誘人的證據(jù)，證明環(huán)境在我們大腦老化過(guò)程中所起的作用。但是，既然現(xiàn)代社會(huì)已經(jīng)采取了很多防蟲(chóng)防菌措施，哪里還會(huì)有什么環(huán)境威脅？但是芬奇指出，現(xiàn)代社會(huì)中存在許多潛在的威脅因素，而他目前主要關(guān)注的是空氣污染。我們?cè)谶@里討論的是直徑不超過(guò)2.5微米（約比人類(lèi)頭發(fā)的直徑還小30倍）的超細(xì)顆粒。它們被稱(chēng)為PM22.5（particulate matter 2.5，“顆粒物質(zhì)2.5”的簡(jiǎn)寫(xiě)），它們產(chǎn)自化石燃料燃燒，主要通過(guò)發(fā)電站以及機(jī)動(dòng)車(chē)的排氣管排放到大氣之中。其中含有很多有害物質(zhì)，如硫酸鹽、硝酸鹽、碳?xì)浠衔锛爸亟饘伲ㄣU、鎳、汞……經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的研究之后，已經(jīng)有越來(lái)越多的證據(jù)表明空氣污染會(huì)損害大腦。

例如，在21世紀(jì)初，世界衛(wèi)生組織認(rèn)定墨西哥城是地球上煙霧污染最為嚴(yán)重的地區(qū)之一，于是墨西哥城的研究人員開(kāi)始監(jiān)測(cè)空氣污染對(duì)犬類(lèi)所產(chǎn)生的影響，因?yàn)楣放c人類(lèi)居住的環(huán)境條件一樣，這樣他們就可以了解空氣污染可能對(duì)城市居民產(chǎn)生的傷害情況。根據(jù)研究小組組長(zhǎng)莉蓮·卡爾德龍–加西杜埃尼亞斯博士（Dr Lilian Calderón-Garcidue?as）的說(shuō)法，生活在墨西哥城的居民向他們報(bào)告了當(dāng)?shù)氐墓烦霈F(xiàn)了行為異常的跡象，例如，睡眠模式改變以及不停吠叫等。一些養(yǎng)狗的人們告訴研究人員，有時(shí)他們的狗變得似乎連自己的主人也辨認(rèn)不出來(lái)。研究人員對(duì)這些狗進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，并對(duì)死去的狗的大腦進(jìn)行了檢查，發(fā)現(xiàn)它們的大腦出現(xiàn)了β淀粉樣蛋白的堆積、斑塊和其他類(lèi)似于人類(lèi)阿爾茨海默病的病理組織，其中包括死亡的神經(jīng)元。2003年，研究人員在《毒性學(xué)病理學(xué)》期刊上發(fā)表了一篇報(bào)告。在最后一段中，他們寫(xiě)道：“這些來(lái)自犬科動(dòng)物的發(fā)現(xiàn)具有充分的規(guī)模和臨床意義，足以讓人擔(dān)心類(lèi)似的病理學(xué)現(xiàn)象可能會(huì)在居住于大城市地區(qū)的人類(lèi)，或在因野外火災(zāi)、自然災(zāi)害或戰(zhàn)爭(zhēng)事件而接觸大量顆粒物的人類(lèi)當(dāng)中加速發(fā)生。阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病可能與空氣污染有關(guān)?！?/p>

最近的一些研究表明，在美國(guó)和其他地方，老年人的智力衰退與接觸細(xì)顆粒污染物之間存在聯(lián)系。芬奇和他的同事一直致力于研究一個(gè)項(xiàng)目，該項(xiàng)目將人類(lèi)流行病學(xué)研究與針對(duì)老鼠和細(xì)胞培養(yǎng)物的實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，努力搜集大量間接證據(jù)，以證明它們之間存在因果關(guān)系。他們著手回答3個(gè)寬泛的問(wèn)題：如果老年人生活在空氣中PM2.5濃度高的地方，他們患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加嗎？那些攜帶APOE e4基因的人對(duì)這些污染物的影響更敏感嗎？在實(shí)驗(yàn)室的受控條件下，可否把來(lái)自人類(lèi)身上的這些發(fā)現(xiàn)在攜帶APOE基因的老鼠身上復(fù)制？他們認(rèn)為，如果這3個(gè)問(wèn)題的答案都是肯定的，那“它將有助于揭示人類(lèi)大腦中潛在的作用機(jī)制”。

對(duì)于該項(xiàng)目中以人類(lèi)為研究對(duì)象的那部分工作，芬奇和他在南加州大學(xué)的同事、流行病學(xué)家陳居泉（Jiu-Chiuan Chen）一起，與北卡羅來(lái)納州威克森林大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員合作，因?yàn)樗麄冮_(kāi)展了“婦女健康倡議記憶研究”（Women’s Health Initiative Memory Study，簡(jiǎn)稱(chēng)為WHIMS）。這些研究人員從數(shù)據(jù)庫(kù)中選取了3647名女性作為樣本，這些女性從20世紀(jì)90年代末開(kāi)始接受這項(xiàng)研究，在招募時(shí)年齡在65~79歲，并且沒(méi)有顯示出存在任何智力障礙的跡象。這些婦女來(lái)自美國(guó)各地。對(duì)于所有的參與者，WHIMS都有關(guān)于她們的詳細(xì)信息，包括她們的身體特征、臨床病史、生活方式、行為舉止以及基因特征，而最后這種信息尤為重要，因?yàn)樗梢越沂舅齻凅w內(nèi)的APOE狀態(tài)。南加州大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)利用這一豐富的資源和從美國(guó)環(huán)境保護(hù)署收集的空氣質(zhì)量數(shù)據(jù)，建立了一個(gè)數(shù)學(xué)模型，使他們能夠評(píng)估在2010年之前的10年間，不同地點(diǎn)每天的室外PM2.5水平，從而統(tǒng)計(jì)研究的女性是否可能接觸到這些有害污染物。

當(dāng)所有謎團(tuán)都解開(kāi)之后，研究人員發(fā)現(xiàn)，那些生活在空氣污染水平經(jīng)常超過(guò)國(guó)家安全標(biāo)準(zhǔn)的地方的婦女，和那些生活在污染較輕的環(huán)境中的婦女比較起來(lái)，其智力衰退的速度要快得多，而且前者患癡呆癥（包括阿爾茨海默?。┑目赡苄詭缀跏呛笳叩?倍。此外，攜帶APOE e4基因的婦女患病的風(fēng)險(xiǎn)比攜帶該基因其他變體的婦女要高出2~3倍。芬奇評(píng)論說(shuō)：“如果我們的研究結(jié)果適用于普通人群，那么周?chē)諝庵械奈⒓?xì)顆粒物污染可能是1/5的癡呆癥患者的致病因素?！?/p>

回到實(shí)驗(yàn)室之后，芬奇和他的團(tuán)隊(duì)讓被改造成攜帶人類(lèi)APOE基因變體的老鼠接觸劑量經(jīng)過(guò)精心控制的超細(xì)污染物PM2.5，這些污染物是從穿越南加州大學(xué)校園公路的機(jī)動(dòng)車(chē)交通中收集到的。他們的這個(gè)項(xiàng)目是與南加州大學(xué)工程學(xué)院的康斯坦蒂諾斯·蘇塔斯（Constantinos Sioutas）合作開(kāi)展的。蘇塔斯設(shè)計(jì)了一種復(fù)雜的管道和過(guò)濾器裝置，能夠捕捉汽車(chē)尾氣，并將其儲(chǔ)存在懸浮液之中。然后他們可以把懸浮液重新霧化，以便在實(shí)驗(yàn)室讓老鼠生活在這樣的污染環(huán)境中?！斑@種方法，總比把老鼠關(guān)在籠子里并放在高速公路附近要好得多，對(duì)吧？”芬奇說(shuō)道。

在為期15周的時(shí)間里，一半的老鼠平均一周3天，每天都要暴露在廢氣中生活5小時(shí)。另一半，也就是對(duì)照組的老鼠，則可以呼吸干凈的空氣。然后，他們把所有老鼠都弄死，并對(duì)它們的大腦進(jìn)行檢查和對(duì)比。研究人員發(fā)現(xiàn)了大量由腦免疫系統(tǒng)中負(fù)責(zé)清理的小膠質(zhì)細(xì)胞所引起的炎癥，而這些小膠質(zhì)細(xì)胞被激活之后，可以處理入侵的微粒。他們還發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放出一種叫作TNF-α（腫瘤壞死因子）的高濃度炎性分子，這種分子通常在阿爾茨海默病患者的大腦中濃度升高，會(huì)導(dǎo)致失憶。與莉蓮·卡爾德龍–加西杜埃尼亞斯在墨西哥城對(duì)犬類(lèi)展開(kāi)的研究一樣，芬奇的研究小組也在暴露于污染環(huán)境中的老鼠的大腦中發(fā)現(xiàn)了過(guò)度積累的β淀粉樣蛋白。為了在分子水平上進(jìn)行更準(zhǔn)確的分析，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中分別培養(yǎng)了一些來(lái)自大腦免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，并將它們暴露在廢氣當(dāng)中。

芬奇在南加州大學(xué)發(fā)布的新聞稿中說(shuō)：“我們現(xiàn)在了解到，化石燃料產(chǎn)生的顆粒物通過(guò)鼻子直接進(jìn)入大腦，也可以通過(guò)肺部進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)。這些顆粒物最終會(huì)引起炎癥反應(yīng)，從而增加我們患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)，并且還會(huì)讓患病過(guò)程本身加速發(fā)展?！贝送猓€指出，通過(guò)在實(shí)驗(yàn)室對(duì)轉(zhuǎn)基因老鼠的研究，“我們能夠明確地表明，暴露于空氣污染中會(huì)增加大腦淀粉樣蛋白的水平，并且這在攜帶人類(lèi)阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)因子APOE e4的老鼠身上，表現(xiàn)得更加明顯”。

我們的大腦被一種稱(chēng)為血腦屏障的東西所保護(hù)，從而不會(huì)讓微生物和其他有害物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)。血腦屏障是一種緊密包裹在腦血管壁上的半滲透性內(nèi)皮細(xì)胞層。但我們知道，芬奇說(shuō)，在攜帶APOE e4基因變體的患者身上，血腦屏障比在正常情況下更容易發(fā)生滲透，從而讓他們吸入的超細(xì)顆粒物進(jìn)入大腦的機(jī)會(huì)增加。直接通過(guò)鼻子進(jìn)入大腦的超細(xì)顆粒物沿著嗅覺(jué)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)，而嗅覺(jué)神經(jīng)讓我們產(chǎn)生嗅覺(jué)，它與儲(chǔ)存記憶的海馬體連接。

自從生物獲得了能夠立即聞到氣味，從而能夠從周?chē)h(huán)境中獲得信息這種對(duì)物種生存至關(guān)重要的能力，作用起始于鼻腔的嗅覺(jué)神經(jīng)就成了血腦屏障中存在的唯一一個(gè)天然破綻。犬類(lèi)的嗅覺(jué)比我們?nèi)祟?lèi)靈敏得多，但卡爾·德龍–加西杜埃尼亞斯在對(duì)墨西哥城的研究中發(fā)現(xiàn)：它們從鼻子到大腦的嗅覺(jué)系統(tǒng)受到了廣泛的損害。有趣的是，最近已經(jīng)發(fā)現(xiàn)無(wú)法嗅到某些氣味也是出現(xiàn)阿爾茨海默病的早期征兆，而其中的主要機(jī)制似乎是由于堆積的β淀粉樣蛋白殺死了嗅覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞。

在南加州大學(xué)，芬奇對(duì)吸煙如何影響空氣污染也非常感興趣，而這值得我們對(duì)它的背景稍做介紹。長(zhǎng)期以來(lái)，人們認(rèn)為吸煙會(huì)增加罹患心血管疾病和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。但直到2010年，吸煙與癡呆癥之間的關(guān)系一直備受爭(zhēng)議：一些研究表明吸煙確實(shí)增加了患病風(fēng)險(xiǎn)，而另一些研究則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)影響，甚至有人還說(shuō)患病的風(fēng)險(xiǎn)實(shí)際上降低了。然后在2010年，加州大學(xué)舊金山分校的珍妮·卡塔爾多（Janine Cataldo）和她的同事發(fā)表了一篇論文，描述了她們?nèi)绾吾槍?duì)1984年至2009年為解決這個(gè)問(wèn)題而開(kāi)展的43項(xiàng)具有原創(chuàng)精神的國(guó)際研究，系統(tǒng)地分析它們的設(shè)計(jì)原理、研究方法及發(fā)現(xiàn)成果。值得注意的是，為了盡量消除研究結(jié)果中存在的潛在的利益沖突，他們還研究了相關(guān)科學(xué)家獲得的資金資助以及他們所在工作部門(mén)之間的隸屬關(guān)系，令人驚訝的是，這一點(diǎn)似乎被發(fā)表這些報(bào)告的期刊忽略了。煙草業(yè)對(duì)吸煙引起癌癥的證據(jù)大加詆毀，任何人只要對(duì)此略有所聞，那么對(duì)于卡塔爾多和她的同事的發(fā)現(xiàn)就一點(diǎn)兒也不會(huì)感到奇怪：在所有關(guān)于阿爾茨海默病的證據(jù)中，都能看到煙草公司施加了影響。

因此，找出煙草公司支持哪些研究項(xiàng)目和哪些科學(xué)家就變成了一項(xiàng)重要的偵查工作。它涉及對(duì)一大堆保留在傳統(tǒng)煙草文獻(xiàn)庫(kù)中的內(nèi)部文件進(jìn)行拉網(wǎng)式搜索，而這些文件先前處于保密狀態(tài)，后來(lái)之所以被迫開(kāi)放，是因?yàn)橐恍╊櫩鸵蛭鼰熢斐傻膫€(gè)人損害和死亡而憤恨不已，于是提起訴訟。研究人員發(fā)現(xiàn)，納入他們?cè)治觯╩eta-analysis）[1]的43項(xiàng)研究當(dāng)中，有11項(xiàng)是由與大煙草公司有關(guān)系的科學(xué)家展開(kāi)的，并且其中只有3項(xiàng)披露了他們之間所存在的這層關(guān)系。11項(xiàng)研究中沒(méi)有一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)吸煙者患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加，事實(shí)上，其中8項(xiàng)研究甚至表明患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)降低了，而其他研究則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)二者之間存在明顯影響。然而，在調(diào)整了煙草行業(yè)支持的研究中所出現(xiàn)的偏見(jiàn)以及其他一些因素（如研究設(shè)計(jì)方案）之后，卡塔爾多和她的團(tuán)隊(duì)得出的結(jié)論是：“吸煙并不能預(yù)防阿爾茨海默病。”事實(shí)上，她們手頭所掌握的數(shù)據(jù)反而表明，“吸煙是導(dǎo)致阿爾茨海默病的一個(gè)具有實(shí)質(zhì)影響的重要危險(xiǎn)因素”。

那么這些數(shù)據(jù)對(duì)于一個(gè)吸煙者來(lái)說(shuō)意味著什么呢？這顯然取決于一個(gè)人一天抽多少支煙，他（或她）抽了多長(zhǎng)時(shí)間，他們的遺傳背景以及許多其他變量。然而，世界衛(wèi)生組織2014年發(fā)布的一份情況說(shuō)明書(shū)援引了來(lái)自世界各地的一些研究，這些研究估計(jì)吸煙讓患病的風(fēng)險(xiǎn)增加了59%~79%。此外，世衛(wèi)組織估計(jì)，全球約有14%的阿爾茨海默病患者“可能歸咎于”吸煙。

芬奇說(shuō)，煙草有許多不同的機(jī)制，通過(guò)這些機(jī)制，它可以增加或加速讓人患心血管疾病和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。但是對(duì)大腦的影響呢？他正在探索吸煙與空氣污染對(duì)其造成的交叉影響，研究它們的作用機(jī)制在多大程度上相同，以及這兩種空氣污染狀態(tài)是否協(xié)同作用，使人們患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)疊加效應(yīng)。從目前掌握的證據(jù)來(lái)看，他說(shuō)：“我得出的結(jié)論是，在這種組合中還存在著另一種傷害，而這種傷害并沒(méi)有得到廣泛的重視，我們也沒(méi)有一種現(xiàn)成的機(jī)制可以對(duì)其進(jìn)行解釋?！?/p>

“從另一個(gè)角度來(lái)看……在人口素質(zhì)高的一些國(guó)家，吸煙人數(shù)正被壓縮到占成年人比例的10%~15%。但是，對(duì)于每個(gè)成年吸煙者而言，他們大都和其他人住在一起，接觸二手煙的家庭在所有家庭中所占的比例可能接近40%~50%。因此，即使一個(gè)人在家里不吸煙（他們的人數(shù)占世界人口的1/3），但如果不幸生活在吸煙的高污染區(qū)，也會(huì)受到連累?！?/p>

芬奇說(shuō)，在現(xiàn)代社會(huì)，為了判斷人們患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)，各種各樣的空氣污染——無(wú)論是吸煙、煙霧還是任何涉及吸入納米級(jí)別顆粒的污染——在研究中都變成了一個(gè)新的前沿領(lǐng)域。他在自己的研究中提出了一些重要的問(wèn)題，并渴望找出它們的答案。例如，空氣污染會(huì)引發(fā)或僅僅只是加速阿爾茨海默病的發(fā)展嗎？他對(duì)女性的廣泛研究結(jié)果是否也同樣適用于男性？

癡呆癥這種“恐怖殺手”如今是人們最擔(dān)心在衰老之后會(huì)出現(xiàn)的問(wèn)題，主要是因?yàn)樗两袢匀皇侨绱藶樗麨椋绱死淇釤o(wú)情，對(duì)患者的個(gè)人生活如此具有毀滅性。但是，自從奧古斯特·德特爾被帶去看心理醫(yī)生以來(lái)的一個(gè)多世紀(jì)里，癡呆癥的治療前景又發(fā)展得怎么樣了呢？巴克研究所1999年的創(chuàng)始主任、執(zhí)業(yè)醫(yī)生兼神經(jīng)科醫(yī)生戴爾·布里德森（Dale Bredesen）說(shuō)：“我認(rèn)為這里存在一個(gè)極大的機(jī)會(huì)，可以大大減輕全球癡呆癥的負(fù)擔(dān)?！?/p>

為什么布里德森會(huì)如此樂(lè)觀？在接下來(lái)的幾章中，我將探討今天治療阿爾茨海默病的前景。我們也會(huì)看看，對(duì)衰老進(jìn)行的其他方面的研究，從縮短的端粒、衰老的細(xì)胞和紊亂的免疫系統(tǒng)，到某些基因所表現(xiàn)出的善惡兩面性，以及自由基的破壞作用，在實(shí)踐中會(huì)有哪些發(fā)展前途。此外，我們還需要采取什么措施，才可以減緩人類(lèi)自身的衰老過(guò)程，或讓它得到顯著改善？

注釋

[1] 統(tǒng)計(jì)學(xué)上來(lái)說(shuō)，元分析是指將多個(gè)研究結(jié)果整合在一起的統(tǒng)計(jì)方法。就用途而言，它是文獻(xiàn)回顧的新方法。文獻(xiàn)回顧的傳統(tǒng)方法是敘事式的，由作者自行挑選覺(jué)得重要的前人研究，當(dāng)各研究結(jié)論沖突時(shí)，由作者自行判斷哪一種結(jié)論較具價(jià)值?！幷咦?/p>