靶點一覽丨T細(xì)胞共刺激靶標(biāo)：4-1BB
4-1BB概述
4-1BB (CD137)?是一種T細(xì)胞共刺激免疫檢查點分子，是免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)劑。人4-1BB是由一個I型跨膜受體組成，有四個細(xì)胞外富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域，然后是一個短的跨膜結(jié)構(gòu)域和一個C端細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，這是結(jié)合適應(yīng)蛋白以促進(jìn)信號傳導(dǎo)所必需的。其配體4-1BBL是一種細(xì)胞結(jié)合的II型跨膜蛋白，以可溶性形式呈現(xiàn)，包括一個短的N端細(xì)胞質(zhì)區(qū)、跨膜結(jié)構(gòu)域以及與4-1BB結(jié)合的胞外TNF THD。
h4-1BB單體折疊成一個長長的分子，四個CRD以線性方式排列。h4-1BB的外域共含有21個半胱氨酸殘基，其中20個半胱氨酸殘基形成10個二硫鍵連接，以保持蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能的完整性。
4-1BB在多種細(xì)胞中表達(dá)，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和DCs等，通過IL-2、多克隆激活劑（ConA和PHA）等激活，增強(qiáng)4-1BB的表達(dá)。與CD4+ T細(xì)胞相比，CD8+ T細(xì)胞表達(dá)更高水平的4-1BB，因此4-1BB主要共刺激CD8 + T細(xì)胞。除此之外，4-1BB在各種腫瘤細(xì)胞也有表達(dá)，如人類白血病細(xì)胞和各種肺部腫瘤細(xì)胞系。其配體4-1BBL在一些APC中表達(dá)，如B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和DCs，以及活化的T細(xì)胞。
作用機(jī)制
4-1BBL與4-1BB結(jié)合，通過TRAF1和TRAF2誘導(dǎo)信號傳導(dǎo)，激活NF-κB、AKT、p38 MAPK和ERK途徑。這些信號傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)編碼survivin、Bcl-2、Bcl-XL和Bfl-1生存基因的表達(dá)，并減少促凋亡基因Bim的表達(dá)。
因此，4-1BB/4-1BBL信號通路可以促進(jìn)T細(xì)胞的生存和活化，影響4-1BBL表達(dá)細(xì)胞的激活、成熟和分化。
抗腫瘤作用
4-1BB mAbs的抗腫瘤作用主要取決于其對腫瘤微環(huán)境中幾種免疫細(xì)胞的影響：
1）4-1BB mAbs可以促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的激活和增殖，同時增強(qiáng)它們對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞溶解作用，然后殺死腫瘤細(xì)胞。
2）作用于CD4+T細(xì)胞，促進(jìn)釋放對CD8+T細(xì)胞的激活和成熟有用的細(xì)胞因子。
3）增強(qiáng)NK細(xì)胞的ADCC效應(yīng)，促進(jìn)活化NK細(xì)胞的增殖和γ-干擾素（IFN-γ）的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞的活性。
4）此外，樹突狀細(xì)胞（DCs）在4-1BB介導(dǎo)的抗腫瘤免疫中也起著關(guān)鍵作用。體內(nèi)DCs的耗竭能降低CTL的刺激水平，進(jìn)一步削弱4-1BB mAbs的作用。
總的來說，4-1BB抗體通過4-1BB信號激活各種免疫細(xì)胞，調(diào)節(jié)T活性、誘導(dǎo)細(xì)胞因子、防止活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（AICD）和CTL活性升高。
吉滿生物根據(jù)市場需求和研究現(xiàn)狀，構(gòu)建4-1BB過表達(dá)穩(wěn)定細(xì)胞系、報告基因檢測細(xì)胞系和相關(guān)抗體產(chǎn)品，同時可提供靶點相關(guān)定制化服務(wù)，充分滿足藥物研發(fā)需求，助力抗體藥物臨床申報。
產(chǎn)品列表
數(shù)據(jù)展示
使用Anti-H_TNFRSF9(4-1BB) hIgG4 Antibody(Urelumab)（Genomeditech/GM-28954AB）刺激激活dose結(jié)果
與H_FCGR2B CHO-K1 Cell Line（Genomeditech/GM-C21996）共培養(yǎng)，加入Anti-H_4-1BB hIgG2 Antibody(Utomilumab) （Genomeditech/GM-26840AB）刺激激活crosslink結(jié)果
CHO-K1細(xì)胞為陰性對照
使用PE Mouse Anti-Human CD137（ BD/555956 ）流式結(jié)果
參考：
https://www.jbc.org/article/S0021-9258%2820%2933839-4/fulltext
https://www.creative-diagnostics.com/4-1bb-4-1bbl-signaling-pathway.htm
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7226203/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8919572/
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