上世紀70年代初，一種乳白色的藥物丙泊酚被發(fā)現具有穩(wěn)定、舒適的鎮(zhèn)靜作用，它被形象地稱為“牛奶”。該藥物解決了上一代靜脈麻醉藥對人體的副作用，如影響呼吸和血壓、駐留體內等。自1986年正式進入臨床使用以來，丙泊酚既可用于全身麻醉，也適用于手術時間短的小操作或檢查，是靜脈麻醉藥中當之無愧的“王者”，每年服務全球億萬患者。有趣的是，在臨床使用中，大家發(fā)現丙泊酚不僅帶來了催眠、鎮(zhèn)靜與遺忘，還常常讓入睡的患者產生美夢，使得他們心情愉悅，產生放松感。

3月13日，上?？萍即髮W生命科學與技術學院、國家精神疾病醫(yī)學中心（上海市精神衛(wèi)生中心）腦健康研究院、上海市第六人民醫(yī)院麻醉科研究團隊合作，在國際神經科學的專業(yè)期刊《神經元》（Neuron）上發(fā)表題為“Propofol exerts anti-anhedonia effects via inhibiting dopamine transporter”的研究論文，探討了丙泊酚產生欣快感的神經機制，并挖掘出“麻醉牛奶”這款“老藥”在抑郁癥治療中的新用途。

本工作系統篩查了丙泊酚對大腦內不同神經遞質系統的影響，綜合運用結構藥理學、細胞生物學等手段，首次發(fā)現丙泊酚能夠特異性結合多巴胺轉運體，部分阻斷多巴胺分子重攝取過程，進而引起腦內多巴胺升高。有意思的是，丙泊酚與多巴胺轉運體的結合模式有別于多種已知的藥物分子（如可卡因），這也符合臨床上觀察到丙泊酚成癮性較低的表現。本工作進一步利用小動物腦影像及清醒動物光纖成像技術，發(fā)現單針丙泊酚注射能夠持續(xù)升高獎賞中樞伏隔核的多巴胺水平達一小時左右。在此過程中，表達多巴胺1型受體的特定神經元出現持續(xù)的活動增加，而表達多巴胺2型受體的神經元則出現活動下降，從而參與到愉悅感的形成中。

基于臨床的觀察提示，丙泊酚能有效提升部分心情不暢患者的情緒狀態(tài)。研究團隊因此進一步探索了丙泊酚的愉悅機制能否應用于抑郁癥的干預。團隊首先使用慢性束縛應激的動物模型以模擬抑郁癥患者的日常心理壓力，發(fā)現慢性應激動物出現了顯著的快感缺失（對糖水偏好下降）的行為表現。令人振奮的是，單針丙泊酚注射即可在4小時后逆轉快感缺失這一行為表型，并持續(xù)到24小時和3天以上的時間點中。如采用神經環(huán)路抑制的技術，降低丙泊酚暴露后多巴胺1型受體神經元的電活動，則丙泊酚的抗快感缺失效果消失。這些證據指出，丙泊酚可通過特定分子結合模式，調控獎賞中樞多巴胺水平，對抗快感缺失。

快感缺失是抑郁癥患者對生活喪失動力的核心表型，也是其他多種精神疾病的重要癥狀。本研究表明，“麻醉牛奶”這一老藥，有望在專業(yè)醫(yī)生指導下快速獲得精神科的臨床應用，從而給抑郁癥患者帶來新希望。同時，團隊已開展了針對丙泊酚分子的結構改造工作，以期進一步篩選療效更好、低鎮(zhèn)靜、免成癮的新型藥物。

生命學院胡霽組助理研究員朱曉娜，上海市精神衛(wèi)生中心博士生黎杰、安徽醫(yī)科大學博士生邱高林為文章的共同第一作者。胡霽、袁逖飛、許濤為通訊作者。研究受到了科技部2030-腦科學與類腦研究重大項目和國家自然科學基金的資助。本研究還得到上?？萍即髮W程建軍教授、白芳教授和趙素文教授的支持。

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https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00121-6