研究背景

癌癥精準醫(yī)學在過去十年主要是利用基因組學，包括下一代測序來探索個體癌癥的基因組，也獲得了一些關于個體癌癥生物學的寶貴數(shù)據(jù)，但這對很多癌癥治療方案沒有起到實質性作用，也未促進人群癌癥篩查。目前針對不同類型癌癥篩查的項目仍然缺乏，因此急需一種單一簡便的篩查方案，可以在早期發(fā)現(xiàn)不同類型的癌癥。

癌癥精準醫(yī)學旨在通過使用基因組學、蛋白質組學和代謝組學等分子工具實現(xiàn)高分辨率的個體化診斷，并對癌癥患者進行精準治療和監(jiān)測。癌癥患者血液蛋白質組譜的全面表征有助于更好地了解疾病病因，從而更早地診斷、風險預測和癌癥分型。

文章速遞

瑞典皇家理工學院的Mathias Uhlen教授和烏普薩拉大學的合作伙伴們在預印本上發(fā)表了題為「Next generation pan-cancer blood proteome profiling using proximity extension assay」文章，詳細描述了一種用于泛癌分析的新策略：通過比較不同類型癌癥患者的血漿蛋白組圖譜，找到每種類型癌癥的特異性標記，并用以區(qū)分不同癌癥類型。

該研究涉及到的數(shù)據(jù)資源已被整合在人類疾病血液圖譜（Human Disease Blood Atlas）中，這是人類蛋白質圖譜（The Human Protein Atlas, HPA）項目的一部分。? 人類疾病血液圖譜項目旨在研究100多種不同疾病，每年對大約1萬人進行分析。

該文章通訊作者Mathias Uhlen教授，兼任HPA計劃負責人，對該項目中運用技術及階段性評述：“ 該項目轉向疾病血液圖譜研究，部分原因是由近年高靈敏度、高通量、大規(guī)模血液蛋白組技術發(fā)展所驅動。在分析血液蛋白質方面，有一些驚人的新技術涌現(xiàn)。而新技術可用于很多研究，我們?yōu)橹畾g欣鼓舞。同時我認為，這也是血液分析（blood profiling）的一個范式轉變。

研究解析

檢測方案和泛癌隊列

研究團隊使用Olink Explore 1536鄰位延伸分析技術（PEA）平臺對來自12種癌癥的1,477名患者和74名健康個體的血漿蛋白質組進行了檢測，僅需要不到3μL的血漿可對1,463種蛋白質進行定量。為識別每種癌癥的血漿蛋白組特征，研究團隊設計了一個基于AI預測模型和差異蛋白表達分析的工作流程：首先，將所有被分析的蛋白質結果用作疾病結局的預測因子，以確定反映每個癌癥樣本疾病狀態(tài)的蛋白質；然后，通過差異表達分析選擇在一種癌癥類型中與其他癌癥類型相比上調的蛋白質子集。

結合上述兩個結果，研究團隊為每種癌癥類型選擇了一組相關的上調蛋白，并研究了基于所選蛋白質的多分類模型能否精確區(qū)分患者的癌癥類型。通過建立癌癥預測模型，對健康隊列中的每種癌癥進行分類，進一步驗證了所選生物標志物潛力，并最終證實這種分類可以準確識別早期癌癥患者。

癌癥特異性蛋白的鑒定

基于1,477名患者1,463個蛋白質靶點的血漿蛋白圖譜，研究團隊生成了代表12種癌癥類型個人血漿蛋白水平的200多萬個數(shù)據(jù)點，主要目的是確定每一種癌癥的蛋白質特征，以幫助進行泛癌癥識別。初步分析結果顯示，在特定的癌癥類型中存在幾個上調和下調的蛋白質，其中一些潛在的生物標志物是癌癥特異性的，如急性髓系白血病中的Fms相關受體酪氨酸激酶3（FLT3）和骨髓瘤中的SLAM家族成員7（SLAMF7），另一些則在兩種或兩種以上的癌癥中被發(fā)現(xiàn)升高。有趣的是，在所有四種與免疫細胞相關的癌癥中，B淋巴細胞抗原受體CD79b分子（CD79b）的血漿水平升高。

模型構建及性能評估

為每種癌癥類型（n = 12）構建了基于AI的疾病預測模型，研究團隊分別使用所有定量的蛋白質（n = 1,463）和70%的癌癥患者作為訓練集，建立了一個基于83個上調蛋白集的預測模型來評估泛癌樣本分類的準確性，發(fā)現(xiàn)每種癌癥都具有不同的血漿蛋白組圖譜。

與僅使用每種癌癥最顯著的蛋白質標記物（n = 12）相比，使用蛋白質組（n = 83）的預測性能有了巨大的提升。這也證明了使用血漿蛋白質組的額外優(yōu)勢，例如乳腺癌患者的單個標記物沒有選擇性，但使用多種蛋白質的預測模型產(chǎn)生了更準確的分型。

對早期癌癥患者與健康個體進行區(qū)分

研究團隊進一步將重點放在早期結直腸癌和肺癌患者身上，在這些患者中，疾病晚期的樣本量相對較大。結果顯示，血漿蛋白質組區(qū)分I期肺癌患者和健康個體的AUC為0.79；區(qū)分I期結直腸癌患者和健康對照的AUC為0.78。上述結果表明，這些蛋白質標志物在識別早期結直腸癌和肺癌患者方面的潛力，但仍需在獨立隊列中進行更深入的分析及驗證。使用上述血漿蛋白質組能夠以高敏感度和特異性對大多數(shù)癌癥類型的血漿樣本進行分層，還能夠檢測出早期疾病患者。

寫在最后

采用Olink PEA 新一代血漿蛋白組分析新策略，即僅使用數(shù)μL血液即可同時診斷12種常見癌癥，這種檢測方法為使用蛋白標志物panel在單次檢測中進行低成本的泛癌癥人群篩查提供了可能性，有利于更早地發(fā)現(xiàn)癌癥，從而幫助臨床醫(yī)生在更早階段開始治療癌癥患者。

同時，在開源數(shù)據(jù)庫 Olink Insight中也收錄了這部分的泛癌圖譜，展示不同癌癥以及健康人的血漿蛋白質組表達差異，并且針對特定癌種獨特的高表達蛋白進一步分析，并互動性地展示了數(shù)據(jù)分析流程和可視化分析結果。

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（Olink蛋白組學、蛋白組學）

本文轉載自Olink?Proteomics