——快 訊——

百利天恒12月12日公告，全資子公司SystImmune,Inc.與百時(shí)美施貴寶就BL-B01D1（EGFR×HER3雙抗ADC）項(xiàng)目達(dá)成獨(dú)家許可與合作協(xié)議。BL-B01D1是一款潛在的同類首創(chuàng)EGFR/HER3雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。根據(jù)合作協(xié)議，雙方將合作推動(dòng)BL-B01D1在美國的開發(fā)和商業(yè)化。

SystImmune將通過其關(guān)聯(lián)公司獨(dú)家負(fù)責(zé)BL-B01D1在中國大陸的開發(fā)、商業(yè)化以及在中國大陸的生產(chǎn)，并負(fù)責(zé)生產(chǎn)部分供中國大陸以外地區(qū)使用的藥品。BMS將獨(dú)家負(fù)責(zé)BL-B01D1在全球其他地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化。合作協(xié)議生效后，BMS將向SystImmune支付8億美元的首付款，和最高可達(dá)5億美元的近期或有付款；達(dá)成開發(fā)、注冊(cè)和銷售里程碑后，SystImmune將獲得最高可達(dá)71億美元的額外付款；潛在總交易額最高可達(dá)84億美元。合作協(xié)議中所約定的里程碑付款需要滿足一定的條件，最終里程碑付款尚存在不確定性。 BL-B01D1由SystImmune專有的雙特異性抗體和含有穩(wěn)定、可裂解連接體和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的有效載荷組成，靶向EGFR與HER3，該藥物目前正在全球多中心1期研究（BL-B01D1-LUNG101）中評(píng)估其在轉(zhuǎn)移性或不可切除的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性和療效。 一直追蹤生物醫(yī)藥領(lǐng)域的前沿進(jìn)展，持之以恒，必然能夠建立起自己的知識(shí)體系。看到細(xì)分賽道的研究進(jìn)展，或成功或失利，都能在腦海中迅速找出既往儲(chǔ)備的知識(shí)并能夠在相對(duì)較快的時(shí)間內(nèi)完成輸出。本身也是自己知識(shí)體系不斷更新的過程，也期望能夠?yàn)榛诓煌枨蠖P(guān)注此號(hào)的朋友帶來幫助。 既往文章有提及，本身專業(yè)學(xué)的是ADC，現(xiàn)在從事的是雙抗等大分子生物藥，機(jī)緣巧合的是，ADC和雙抗都是現(xiàn)階段火熱的兩個(gè)研發(fā)領(lǐng)域。而兩條賽道并不是平行的，也有交叉點(diǎn)，那就是雙抗ADC。但進(jìn)展緩慢，且以失利者居多。 雙抗ADC賽道的最新失利來自于明星公司的潛力產(chǎn)品，即美國上市的雙抗ADC公司Zymeworks，2022年經(jīng)歷了裁員25%，在研的

HER2雙抗ADC新藥ZW49

治療實(shí)體瘤的I期臨床數(shù)據(jù)不達(dá)預(yù)期，股價(jià)暴跌近50%。

既往，鑒于ZW-49具有的巨大潛力，

2018年，百濟(jì)神州與Zymeworks Inc.就ZW49及ZW25的臨床開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成了戰(zhàn)略合作。

值得一提的是，國內(nèi)Biotech賽道，鑒于PD-1靶點(diǎn)相關(guān)藥物競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)深處白熱化階段。而ADC和雙抗，近期的BD屢創(chuàng)新高。我們摒除掉各種存在的提升市值的討論，單純從產(chǎn)品研發(fā)角度來看，ADC和雙抗都是潛力賽道，尚未處于競(jìng)爭(zhēng)白熱化狀態(tài)。而任一賽道的研發(fā)進(jìn)展都是緩慢的。這就導(dǎo)致，諸多投資者對(duì)于相關(guān)公司以及相關(guān)產(chǎn)品，是否值得風(fēng)險(xiǎn)投資的舉棋不定。而現(xiàn)階段，正處于醫(yī)保談判的角逐期，如何有效幫助已經(jīng)深受打擊的社會(huì)資本，更為有效的選擇質(zhì)地優(yōu)良的產(chǎn)品，也期望通過雙抗ADC的研發(fā)進(jìn)展，給予一些啟示。雙抗ADC，我目前的看法是，尚不成熟。正如既往追蹤過的PDC賽道，在剛有概念跳出時(shí)，我認(rèn)為至少十年后再談。而也迎來了PDC的已獲適應(yīng)癥產(chǎn)品被撤銷的訊息。那雙抗ADC技術(shù)，也需要時(shí)間的沉淀，技術(shù)的積累。而有些企業(yè)，已經(jīng)迫不及待期望挖掘這個(gè)黃金賽道了。 2022年8月16日，CDE官網(wǎng)顯示，康寧杰瑞的注射用JSKN003臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲受理，用于治療實(shí)體瘤。這也是首個(gè)申報(bào)臨床的國產(chǎn)雙抗ADC。JSKN003是由康寧杰瑞自主研發(fā)的靶向HER2的雙特異抗體偶聯(lián)藥物（ADC)。

該ADC藥物是在靶向HER2雙抗KN026基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)和改造而來的，可同時(shí)結(jié)合 HER2的兩個(gè)非重疊表位，導(dǎo)致雙HER2信號(hào)阻斷，達(dá)到曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)用的效果。

接下來，我們從最經(jīng)典的Her2 ADC說起，從技術(shù)的角度上去分析，還需要走過哪些門檻。

HER2 ADC

近年來，隨著ADC技術(shù)的成熟，Her 2靶點(diǎn)的ADC藥物，如T-DM1和DS-8201（T-DXd），已經(jīng)在HER2陽性乳腺癌領(lǐng)域得到應(yīng)用，效果卓著。 ? ?圖1?HER2 ADC在HER2低表達(dá)腫瘤中的作用模式?

以具有可切割連接子的ADC（抗體偶聯(lián)藥物）在HER2低表達(dá)腫瘤患者體內(nèi)的經(jīng)典作用模式為例，ADC藥物的作用機(jī)制如下： 單克隆抗HER2抗體與腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的HER2受體結(jié)合，形成ADC-HER2復(fù)合物；

ADC-HER2復(fù)合物通過細(xì)胞內(nèi)吞作用被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化；

細(xì)胞內(nèi)的溶酶體蛋白酶切割連接子，藥物有效載荷被釋放；

化療藥物可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的細(xì)胞毒性效應(yīng)。

盡管腫瘤細(xì)胞上的HER2抗原密度較低，但較高的藥物抗體比可以提高抗腫瘤療效。 另外，就是旁觀者殺傷效應(yīng)：利用可切割的連接體，ADC可以被設(shè)計(jì)成促進(jìn)化療藥物從靶細(xì)胞釋放到細(xì)胞外周邊的類型，從而殺死周圍細(xì)胞，這些細(xì)胞可能表達(dá)也可能不表達(dá)ADC靶抗原，實(shí)現(xiàn)最大化清除腫瘤細(xì)胞的作用。 目前，已經(jīng)上市了三款靶向HER2的ADC藥物，還有眾多在研產(chǎn)品進(jìn)入到臨床后期階段，足見HER2靶點(diǎn)ADC藥物競(jìng)逐的激烈程度。 表1?已上市HER2 ADC

? 最為值得一題的是第三代ADC藥物DS-8201，由阿斯利康和第一三共聯(lián)合研發(fā)，通過將人源HER2抗體曲妥珠單抗通過四肽接頭與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑鏈接，靶向癌細(xì)胞，并將藥物遞送至細(xì)胞內(nèi)部。DS-8201的DAR高達(dá)8，即一個(gè)抗體分子上可偶聯(lián)8個(gè)化療藥物（Dxd）。在乳腺癌和胃癌領(lǐng)域，展示出非常優(yōu)異的治療效果。?

圖2?DS8201結(jié)構(gòu)示意圖

? DS-8201驚人的臨床療效正在改變傳統(tǒng)ADC領(lǐng)域低DAR搭配高毒性Payload的設(shè)計(jì)理念，高DAR搭配中毒性Payload或許是未來的發(fā)展方向。 ?

雙特異性抗體ADC進(jìn)展

? 在單抗向雙抗，CAR-T向duoCAR-T進(jìn)行技術(shù)躍遷保持一致的是ADC也開始向雙特異性抗體ADC藥物進(jìn)行技術(shù)迭代。結(jié)合了雙抗和ADC優(yōu)勢(shì)的雙抗ADC藥物，能夠?qū)崿F(xiàn)下述兩點(diǎn)優(yōu)勢(shì)： 通過雙抗更加特異性地靶向腫瘤細(xì)胞, 增加藥物的安全性;

通過交聯(lián)作用促進(jìn)兩個(gè)靶點(diǎn)的協(xié)同內(nèi)吞, 在提高毒素進(jìn)入腫瘤細(xì)胞效率的同時(shí), 進(jìn)一步通過減少受體蛋白在細(xì)胞膜上的表達(dá)量來抑制腫瘤細(xì)胞生長信號(hào)從而達(dá)到更好的治療效果。

? Zymeworks：ZW-49

該領(lǐng)域目前研究尚處于早期探索階段，進(jìn)展最快的是ZW-49，是Zymeworks利用其專有的Azymetric? Bispecifics和ZymeLink? ADCs平臺(tái)共同開發(fā)得到的雙特異性抗體ADC藥物。 能夠同時(shí)特異性結(jié)合HER2受體的兩個(gè)非重疊表位，即帕妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)和曲妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)。以期在臨床應(yīng)用中，對(duì)于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗，甚至TDM-1等新型ADC藥物耐藥的患者，起到良好治療效果。 ? 圖3??靶向HER2的藥物的作用機(jī)制

? ZW49的抗體部分采用了與ZW25（雙特異性抗體，同時(shí)結(jié)合HER2的兩個(gè)非重疊表位）類似的抗體結(jié)構(gòu)，通過Zymelink的技術(shù)，連接的Payload為化療藥物auristatin衍生的微管抑制劑，在患者體內(nèi)，理論上能實(shí)現(xiàn)與ZW25類似的HER2結(jié)合效果，從而在癌細(xì)胞內(nèi)部釋放攜帶的細(xì)胞毒性物質(zhì)，起到最大殺傷效果。 在小鼠腫瘤模型中，ZW49表現(xiàn)出比T-DM1和DS-8201更強(qiáng)的抗腫瘤活性。 圖4?來自Zymeworks公司幻燈

2021年1月，Zymeworks公布了ZW-49的I期臨床的部分?jǐn)?shù)據(jù)。結(jié)果顯示，ZW-49在所有治療方案和劑量水平上均顯示出抗腫瘤活性。在Q2W和Q3W兩種給藥方案中均觀察到部分緩解（PR）和疾病穩(wěn)定（SD）。且在所有接受ZW-49治療的35名患者中，沒有出現(xiàn)治療相關(guān)的血液毒性、肺毒性及肝毒性。90%以上不良反應(yīng)為輕度或中度。 ?

?

圖5?MEDI-4276結(jié)構(gòu)示意圖

2022年9月在ESMO大會(huì)上，Zymeworks公司的重磅在研產(chǎn)品HER2雙抗ADC新藥ZW49治療實(shí)體瘤的I期臨床數(shù)據(jù)公開：數(shù)據(jù)顯示，截至2022年3月10日，76例患者接受了ZW49治療。其中28%為胃癌患者，22%為乳腺癌患者；70%的患者之前接受過HER2靶向治療。68(89%)例患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良事件；大多數(shù)嚴(yán)重程度為1或2級(jí)。3例報(bào)告了嚴(yán)重的TRAE，導(dǎo)致1例停藥；其他2例患者因TRAE而出現(xiàn)停藥。最常見的TRAE包括角膜炎(42%)、脫發(fā)(25%)和腹瀉(21%)。療效卻未達(dá)到預(yù)期。在使用2.5mg/kg Q3W的ZW49治療的29例可評(píng)估療效的患者中，ORR為28%，DCR為72%。

總的來說，ZW49雖然起到了減毒的效果，不到10%患者產(chǎn)生3級(jí)以上副作用，但其療效卻未達(dá)到預(yù)期。受此結(jié)果影響，Zymeworks當(dāng)日股價(jià)大跌30%。

阿斯利康：MEDI4276

其為雙表位四價(jià)HER2 ADC藥物。MEDI4276，以39S（表位類似于帕妥珠，全人源抗體，識(shí)別domain 2）為骨架，連接了trastuzumab（識(shí)別domain 4）的scFv結(jié)構(gòu)。39S和曲妥珠單抗的識(shí)別表位位于HER2 ECD的相反端，彼此相距>90 ?。DAR為4，linker為maleimidocaproyl linker，毒素為tubulysinwarhead。

但MEDI4276臨床開發(fā)，卻受到重挫，以至于終止開發(fā)

。MEDI4276確實(shí)實(shí)現(xiàn)了對(duì)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和TDM1治療耐受的患者，展現(xiàn)了一定療效。但毒性問題，卻造成整個(gè)項(xiàng)目的夭折。 在整個(gè)ADC領(lǐng)域，毒性問題主要的引發(fā)點(diǎn)，其實(shí)多數(shù)來源于linker/payload，而MEDI4276卻出現(xiàn)了一定程度的靶向毒性，引起DLT。所以，

雙表位ADC在解決抗原低表達(dá)藥物無響應(yīng)問題的同時(shí)，其毒性問題，是非常值得思考的，也是一個(gè)非常大的隱患

。在毒素毒性程度的選擇，甚至DAR的選擇上都要去有所思考，而非簡單粗暴行事。ZW49做了一定的改進(jìn)，目前，只展現(xiàn)了初步的臨床療效，并不驚艷，但尚未出現(xiàn)MEDI4276相關(guān)的嚴(yán)重的毒性問題，仍可以繼續(xù)爬坡，其后續(xù)結(jié)果仍值得期待。 HER3這個(gè)靶點(diǎn)為何可以搭配EGFR靶點(diǎn)。

——HER3成藥困難性——

HER2（人表皮生長因子受體2，又名ERBB2）在靶向藥物領(lǐng)域的知名度，不輸于腫瘤免疫治療領(lǐng)域的PD-1，抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗的威名，也不輸于當(dāng)下火熱的一眾抗PD-1單抗，且基于HER2靶點(diǎn)的ADC藥物研發(fā)，也是當(dāng)下競(jìng)爭(zhēng)異常激烈的方向。 HER2/?HER3異源二聚體激活相關(guān)下游信號(hào)通路 值得一提的是，

HER2作為腫瘤治療的成熟靶點(diǎn)，迄今為止，人體內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)能與HER2直接結(jié)合的配體，HER2必須與家族其他成員（如HER3）組成同源或異源二聚體，HER2二聚化后構(gòu)象發(fā)生改變，激活胞內(nèi)的酪氨酸激酶活性，繼而再激活下游通路節(jié)點(diǎn)（MAPK信號(hào)通路和PI3K/AKT信號(hào)通路），從而發(fā)揮相應(yīng)的生理作用。

另外，HER3在正常成人的胃腸道、生殖系統(tǒng)、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿道和內(nèi)分泌系統(tǒng)中均有表達(dá)而HER3蛋白的過度表達(dá)與許多癌癥相關(guān)，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等?[2]。基于此，不少研發(fā)機(jī)構(gòu)也將注意力由競(jìng)爭(zhēng)激烈的HER2轉(zhuǎn)移到HER3上，期冀這個(gè)與HER2同家族的靶點(diǎn)，也能作為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。 靶向HER3的抗腫瘤設(shè)計(jì)理論? 靶向HER3的腫瘤藥物研發(fā)，之所以進(jìn)展緩慢。主要是由于HER3本身結(jié)合力較低，不具有如HER2等其他家族成員的內(nèi)在激酶活性，且沒有合適的反映HER3激活與否的Biomarker，進(jìn)而給藥物研發(fā)帶來非常大的困擾。

HER3單抗

抗體領(lǐng)域最具代表性的是ElevationOncology 開發(fā)的HER3單抗—Seribantumab，臨床前數(shù)據(jù)優(yōu)異，目前正在開展針對(duì)實(shí)體瘤的2期籃式臨床試驗(yàn)（CRESTONE, NCT04383210）。Seribantumab是一種全人源IgG2單克隆抗體。臨床前實(shí)驗(yàn)表明，Seribantumab阻止了攜帶NRG1基因融合細(xì)胞中

HER3

信號(hào)的激活，并破壞了整個(gè)ERBB家族信號(hào)通路的穩(wěn)定性，包括HER2、

EGFR

和HER4的激活。

HER3 ADC

2023年10月12日 - 蘇州宜聯(lián)生物醫(yī)藥有限公司（“宜聯(lián)生物”），一家臨床階段生物制藥公司，今日宣布已與新一代免疫治療公司BioNTech SE（Nasdaq: BNTX, "BioNTech"）達(dá)成戰(zhàn)略合作和全球許可協(xié)議，BioNTech正在開創(chuàng)針對(duì)癌癥和其他重癥疾病的新療法。雙方將合作開發(fā)靶向HER3 ADC。 根據(jù)協(xié)議條款，宜聯(lián)生物將授予BioNTech其所擁有的一款A(yù)DC產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)（不包括中國內(nèi)地、香港和澳門）開發(fā)、制造和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利。BioNTech將向宜聯(lián)生物支付7000萬美元首付款，以及額外開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化里程碑付款，潛在總金額超過10億美元。該協(xié)議的完成將受制于常規(guī)交易達(dá)成條件，包括根據(jù)哈特-斯科特-羅丁諾（“HSR”）反壟斷改進(jìn)法案的批準(zhǔn)。相關(guān)鏈接

掌握核心科技丨從科倫走出的ADC研發(fā)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建的宜聯(lián)生物

EGFR靶點(diǎn)已經(jīng)非常成熟，但耐藥率高的問題始終推動(dòng)EGFR靶點(diǎn)相關(guān)藥物的研發(fā)進(jìn)展。

23ESMO丨EGFR/cMET雙抗研究梳理，國內(nèi)申報(bào)上市

?從雙抗到ADC都有布局。

EGFR/c-Met ADC

2023年3 月 9 日，據(jù) CDE 官網(wǎng)顯示，阿斯利康 EGFR/c-Met 雙靶點(diǎn) ADC 國內(nèi)申報(bào)臨床（受理號(hào)：JXSL2300048）。

AZD9592

?為阿斯利康基于自有 ADC 平臺(tái)開發(fā)的一款 EGFR/c-Met 雙靶點(diǎn) ADC 藥物?，而非外部合作，采用新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1載荷，旨在解決奧希替尼耐藥問題。 該藥在臨床驗(yàn)證的 DuetMab 單價(jià)雙特異性 IgG 平臺(tái)的基礎(chǔ)上構(gòu)建，并通過專有的拓?fù)洚悩?gòu)酶 1 抑制劑（TOP1i）載荷 AZ14170132 與可裂解 linker 結(jié)合。相較于 EGFR，AZD9592 對(duì) c-MET 具有更高的親和力（＞15 倍），這樣設(shè)計(jì)的目的是降低由 EGFR 驅(qū)動(dòng)的正常組織毒性。據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，該藥當(dāng)前已經(jīng)處于 I 期臨床研究中。 截圖來自：AZ 22Q3 財(cái)報(bào) PPT

綜上所述，EGFR/HER3 雙抗ADC的靶點(diǎn)選擇，真的有期合理性。施貴寶一項(xiàng)以穩(wěn)健著稱，這次這么大手筆預(yù)付款合作國內(nèi)企業(yè)的創(chuàng)新子公司，會(huì)持續(xù)跟進(jìn)相關(guān)信息的披露。

結(jié)語

ADC藥物研發(fā)的原理雖然很明確，但是技術(shù)要求高、知識(shí)產(chǎn)權(quán)的空間比較窄，對(duì)新布局ADC管線的藥企依然有著較大的挑戰(zhàn)。尋找新靶點(diǎn)，提高腫瘤特異性，優(yōu)化連接子和偶聯(lián)方式，提高血液循環(huán)穩(wěn)定，達(dá)到瘤內(nèi)特異性殺傷將是ADC藥物的發(fā)展方向。 雖然許多創(chuàng)新技術(shù)尚未在臨床方案中得到驗(yàn)證，但是前期的研究成果依然令人鼓舞，相信不久的將來，ADC未來將會(huì)迎來更加輝煌的前景，或許也可以作用于其他疾病，而不僅僅是腫瘤治療，讓我們一起期待并為之努力。