關鍵信息：

>>新冠病毒（COVID-19，SARS-CoV-2）感染后，無癥狀的感染者約占所有新冠感染者的40-45%。

>>一項發(fā)表于《Nature》的研究表明，新冠感染的無癥狀可能與人類白細胞抗原（HLA）上的一段等位基因相關。等位基因HLA-B*15:01在無癥狀的感染者中出現(xiàn)顯著地過表達。

>>攜帶HLA-B*15:01等位基因的新冠感染者，如果他既往還感染過其他冠狀病毒，由于T細胞的免疫記憶和交叉反應性，其大概率會擁有能夠快速識別并清除新冠病毒的T細胞，能夠更快的產(chǎn)生免疫反應，從而呈現(xiàn)“無癥狀”。

大家是否曾經(jīng)好奇過，為什么有些人在感染了新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）之后，卻沒有出現(xiàn)任何癥狀？這些人約占所有新冠病毒感染者的40％至45％[1]，他們在感染病毒后，通常沒有發(fā)燒、咽喉腫痛、肌肉酸痛等癥狀，甚至可能會完全沒有任何癥狀，但是其新冠病毒檢測呈陽性，這些人就是SARS-CoV-2無癥狀感染者[2]。無癥狀感染者具有強傳染性，并且難以被篩查，給防疫帶來了極大的挑戰(zhàn)。那么無癥狀感染其背后的原因或者生物學機制是什么呢？

此前就有學者懷疑是人類白細胞抗原（HLA）在背后發(fā)揮著重要作用。HLA是一種免疫分子，它的主要功能是將體內(nèi)的抗原呈遞給T細胞，從而觸發(fā)免疫反應。HLA的基因區(qū)域最具多態(tài)性，它的變異與數(shù)百種疾病有關，在參與人類免疫反應的眾多基因中，HLA變異與病毒感染的關聯(lián)性最強[3-4]。并且值得注意的是，HLA I類和II類等位基因與SARS-CoV引起的非典有關[5]。因此，HLA也可能與新冠病毒感染的無癥狀有一定關系。

近期，一篇發(fā)表在《Nature》上，題為《A common allele of HLA is associated with Asymptomatic SARS-CoV-2 infection》的研究[5]（圖1），找到了新冠無癥狀的遺傳基礎，直接點名了HLA的等位基因HLA-B*15:01，與無癥狀顯著相關。這是一項觀察性研究，利用智能手機收集參與者數(shù)據(jù)，最后分析了1428名參與者，其中包括了136 (9.5%) 例無癥狀感染者。研究通過測序對被試進行了基因分型，以確定每個人的HLA等位基因。研究還檢測了此前未接觸過SARS-CoV-2的T細胞，對SARS-CoV-2的反應，以探索可能的免疫記憶。

等位基因HLA-B*15:01過度表達

研究通過對照發(fā)現(xiàn)，相較于有癥狀感染者，等位基因HLA-B*15:01在無癥狀的感染者中顯著過度表達（表達頻率=0.1103 vs. 0.0495，OR=2.38，95%CI：1.51~3.65，p=3×10?5，校正后p=0.002 ），即使調(diào)整年齡和性別差異后，該結果依舊存在?？偟膩碚f，在感染后保持無癥狀的個體中，有20%攜帶HLA-B*15:01，而在報告有癥狀的患者中，這一比例為9%。

并且，研究人員還觀察到相關基因型之間存在強烈的累加效應。攜帶兩個HLA-B*15:01等位基因的個體相比于攜帶其他基因型的個體，無癥狀的可能性高出8倍以上（OR=8.58，95%CI：1.74～34.43，p=0.001）（圖2）。進一步的分析還發(fā)現(xiàn)，雖然Ⅱ類等位基因HLA-DRB1*04:01與該隊列中的無癥狀感染本身沒有顯著相關性，但它會增強HLA-B*15:01的效果。HLA-B15:01和HLA-DRB104:01組合的優(yōu)勢比（OR=3.17，95% CI：1.65–5.80）超過了HLA-B15:01單獨的優(yōu)勢比。

另一方面，HLA-B*15:01與新冠病毒無癥狀感染的顯著關聯(lián)性，在其他兩項獨立的外部隊列（UK隊列，CHIRP/LIINC隊列）中也得到證實（圖2）。

未接觸SARS-CoV-2的T細胞的反應

眾所周知，相關性并不代表因果性，為了確定無癥狀確實是由該基因的突變引起的，研究分析了突變基因對下游的生物學——主要是細胞免疫，對其產(chǎn)生的影響。結果發(fā)現(xiàn)，攜帶HLA-B*15:01等位基因的新冠感染者，他們的免疫系統(tǒng)更容易誘發(fā)CD8 + T細胞介導的細胞免疫。

首先，研究關注了4個SARS-CoV-2的表位（CVADYSVLY，HVGEIPVAY，NQKLIANQF和RVAGDSGFAAY）（圖3），這些表位之前已經(jīng)顯示出在攜帶HLA-B*15:01的COVID-19患者中引發(fā)由細胞毒性CD8+ T細胞介導的細胞免疫。研究人員在未感染過新冠病毒的個體HLA上發(fā)現(xiàn)有一個表位NQKLIANQF（NQK-Q8），擁有100%的記憶T細胞，這表明在攜帶HLA-B*15:01的未感染過新冠病毒的個體體內(nèi)，已經(jīng)存在有了針對新冠病毒的T細胞免疫。換句話說，這些個體的免疫系統(tǒng)已經(jīng)具有對新冠病毒的先天性免疫反應。研究人員推測，他們在感染新冠之前，還接觸過其他冠狀病毒，而這些冠狀病毒與新冠病毒共享某些基因序列，例如NQK-Q8表位等。

并且，研究發(fā)現(xiàn)這些T細胞可以識別來自不同冠狀病毒的NQK肽，表現(xiàn)出“交叉反應”性。這意味著，這些“先天”存在的T細胞，可以識別并且被SARS-CoV-2激活，從而產(chǎn)生免疫應答?？赡艿脑蛟谟?，來自SARS-CoV-2的不同NQK肽（例如NQK-Q8肽與NQK-A8肽）存在有公共的T細胞受體。這也可以通過HLA-B*15:01與病毒肽復合物的晶體結構看出，病毒肽能夠穩(wěn)定地與HLA-B15:01分子結合，同時NQK-Q8肽與NQK-A8肽具有相似的結構（圖4，圖5），對T細胞受體的親和力也相似。這為T細胞交叉反應性提供了分子基礎。

總結

總的來說，研究為新冠病毒感染后的無癥狀找到了分子，基因，細胞以及宏觀人群各個層面的證據(jù)。首先從隊列分析中看到等位基因HLA-B*15:01與新冠無癥狀的相關性，再到分子生物學分析，發(fā)現(xiàn)T細胞的免疫記憶和交叉反應性，最后通過蛋白質(zhì)晶體結構發(fā)現(xiàn)病毒肽的結構相似性，進一步為HLA-B*15:01導致無癥狀提供分子生物學和細胞免疫的證據(jù)。這些結果有助于我們更好地理解SARS-CoV-2的免疫反應，也可能有助于未來的疫苗設計和治療策略。至少我們可以判斷：一個攜帶HLA-B*15:01 等位基因的人，如果他既往還感染過其他冠狀病毒，比如普通感冒的冠狀病毒，那么他大概率會擁有能夠快速識別并清除新冠病毒的T細胞，能夠更快的產(chǎn)生免疫反應，從而大概率，是一個“無癥狀”的感染者。（完）

參考文獻：

1. Oran DP, Topol EJ. Prevalence of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection : A Narrative Review. Ann Intern Med. 2020;173(5):362-367. doi:10.7326/M20-3012

2. Meyerowitz EA, Richterman A, Bogoch II, Low N, Cevik M. Towards an accurate and systematic characterisation of persistently asymptomatic infection with SARS-CoV-2. Lancet Infect Dis. 2021 Jun;21(6):e163-e169. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30837-9.

3. Augusto DG, Murdolo LD, Chatzileontiadou DSM, et al. A common allele of HLA is associated with asymptomatic SARS-CoV-2 infection [published online ahead of print, 2023 Jul 19]. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06331-x. doi:10.1038/s41586-023-06331-x

4. Martin MP, Carrington M. Immunogenetics of HIV disease. Immunol Rev. 2013 Jul;254(1):245-64. doi: 10.1111/imr.12071. PMID: 23772624; PMCID: PMC3703621.

5. Ng MH, Lau KM, Li L, Cheng SH, Chan WY, Hui PK, Zee B, Leung CB, Sung JJ. Association of human-leukocyte-antigen class I (B*0703) and class II (DRB1*0301) genotypes with susceptibility and resistance to the development of severe acute respiratory syndrome. J Infect Dis. 2004 Aug 1;190(3):515-8. doi: 10.1086/421523.?