近日，日本武田制藥公司宣布[1]，其已獲得日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)，可以制造和銷售間充質(zhì)干細(xì)胞療法Alofael?(Darvadstrocel)。

該產(chǎn)品是日本批準(zhǔn)的第一種擴(kuò)增的人類同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法，用于治療非活動(dòng)期或輕度活動(dòng)期的克羅恩病相關(guān)的復(fù)雜肛周瘺管，這些患者對(duì)至少一種現(xiàn)有的藥物治療反應(yīng)不足。

據(jù)了解[1]，Alofael?目前已經(jīng)在歐盟、以色列、瑞士和英國被批準(zhǔn)用于治療成人非活動(dòng)性/輕度活動(dòng)性克羅恩病相關(guān)復(fù)雜性肛周瘺，當(dāng)瘺管對(duì)至少一種常規(guī)或生物療法反應(yīng)不充分時(shí)，可以采用這種干細(xì)胞療法。此外，該療法于2019年獲得了美國FDA頒發(fā)的再生醫(yī)學(xué)高級(jí)治療(RMAT)稱號(hào)。

首個(gè)治療克羅恩病相關(guān)并發(fā)癥的干細(xì)胞新藥

克羅恩病是消化系統(tǒng)的一種慢性炎癥性疾病，患者可能會(huì)出現(xiàn)復(fù)雜肛周瘺，引起劇烈的疼痛、出血、腫脹、感染和肛門排泄異常。盡管醫(yī)學(xué)和外科技術(shù)取得了進(jìn)步，復(fù)雜肛周瘺對(duì)臨床醫(yī)生來說仍然具有挑戰(zhàn)性。在一項(xiàng)針對(duì)8名患者的調(diào)查中，與沒有肛周瘺管的克羅恩病患者相比，患有肛周瘺管的患者對(duì)自己的狀況感到更不衛(wèi)生、更不舒服和更有負(fù)罪感[2]。

圖片來源：https://doi.org/10.1155/2019/8387350

因此，迫切需要研發(fā)新手段以應(yīng)對(duì)這一棘手問題，Alofael?是一種體外擴(kuò)增的人類同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞藥物，可在炎癥部位表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)和局部抗炎作用，它為關(guān)閉克羅恩病所致復(fù)雜肛周瘺管提供了一種新的治療選擇。

從臨床試驗(yàn)到獲批上市：用數(shù)據(jù)證明了成功

Alofael?和其他新藥一樣，經(jīng)歷了一步又一步的臨床試驗(yàn)，最終才批準(zhǔn)上市使用。本次在日本獲批，也正是基于這些臨床試驗(yàn)結(jié)果所展示出的安全性與有效性。

2012年開展的一項(xiàng)多中心I/IIa期臨床試驗(yàn)[3]評(píng)估了同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療克羅恩病復(fù)雜性肛周瘺的療效，該研究在西班牙6家醫(yī)院進(jìn)行了一項(xiàng)開放標(biāo)記的單臂臨床試驗(yàn)，入組24例患者，接受干細(xì)胞瘺管內(nèi)注射治療。經(jīng)過6個(gè)月的隨訪，沒有發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。24周療效分析顯示，69.2%的患者瘺管引流減少，56.3%的患者治療后瘺管完全閉合，30%的患者現(xiàn)有瘺道完全閉合。該初期臨床試驗(yàn)所展示出的積極信號(hào)為后續(xù)開展進(jìn)一步的研究奠定了基礎(chǔ)。

圖片來自文獻(xiàn)[3]

此后，為了進(jìn)一步驗(yàn)證療效，歐洲和以色列49家醫(yī)院又進(jìn)行了Alofael?的3期隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)[4]，該研究入組212例非活動(dòng)性/輕度活動(dòng)性克羅恩病相關(guān)復(fù)雜性肛周瘺患者，212名患者被隨機(jī)分配：107人至Alofael?治療組，105人至安慰劑對(duì)照組。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，Alofael?治療組患者在24周的隨訪中達(dá)到聯(lián)合緩解的主要終點(diǎn)的比例顯著增加(51.5% vs 35.6%)。此外，Alofael?治療組不良反應(yīng)發(fā)生率也顯著下降（17% vs 29%）。

圖片來自文獻(xiàn)[4]

為了評(píng)估Alofael?的長期療效與安全性，研究人員延長了隨訪時(shí)間[5]，在第52周，Alofael?治療組患者實(shí)現(xiàn)聯(lián)合緩解的比例仍明顯高于對(duì)照組（56.3%vs 38.6%;）；實(shí)現(xiàn)臨床緩解的比例也明顯增高（59.2%vs 41.6%）。此外，Alofael?治療組在52周以上耐受性良好，與對(duì)照組的安全性相似。

圖片來自文獻(xiàn)[5]

定制治療，給患者提供新的治療選擇

這是一種定制治療，必須在制造后72小時(shí)內(nèi)實(shí)施。武田已經(jīng)在日本建立了制造和物流系統(tǒng)，可以在嚴(yán)格的溫度控制下向全國各地的醫(yī)療機(jī)構(gòu)送貨。

武田開發(fā)中心的負(fù)責(zé)人表示，很高興Alofael?在日本獲批準(zhǔn)用于治療克羅恩病患者復(fù)雜的肛周瘺管,復(fù)雜肛周瘺是克羅恩病具有挑戰(zhàn)性的并發(fā)癥，該藥在日本獲得批準(zhǔn)，為那些對(duì)常規(guī)或生物治療無效的患者提供了一種潛在的治療選擇?！?/p>

目前已有的臨床結(jié)果表明Alofael?是一種安全有效的克羅恩病瘺管治療方法，可以克服用于治療肛周瘺管的手術(shù)和全身抗腫瘤壞死因子相關(guān)的大多數(shù)問題。當(dāng)抗生素、免疫球蛋白或抗腫瘤壞死因子治療失敗時(shí)，這種基于細(xì)胞的療法可以很好地發(fā)揮作用。細(xì)胞療法也可以與其他的治療方法相結(jié)合，能更好發(fā)揮療效。

未來，更進(jìn)一步的臨床研究是必要的，以便確定理想的細(xì)胞數(shù)量、最佳輸送和再治療間隔時(shí)間、組織來源以及捐贈(zèng)者的選擇等。

參考文獻(xiàn)：

[1]https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-receives-approval-to-manufacture-and-market-alofisel-darvadstrocel-in-japan-for-treatment-of-complex-perianal-fistulas-in-patients-with-non-active-or-mildly-active-luminal-crohns-disease/

[2] Spinelli A, Yanai H, Lonnfors S, et al. The impact of perianal fistula in Crohn’s disease on quality of life: results of a patient survey conducted in Europe. Presented virtually at ECCO, July 2021.

[3] de la Portilla F, Alba F, García-Olmo D, Herrerías JM, González FX, Galindo A. Expanded allogeneic adipose-derived stem cells (eASCs) for the treatment of complex perianal fistula in Crohn's disease: results from a multicenter phase I/IIa clinical trial. Int J Colorectal Dis. 2013 Mar;28(3):313-23.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23053677/

[4] Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, Colombel JF, Reinisch W, Baumgart DC, Dignass A, Nachury M, Ferrante M, Kazemi-Shirazi L, Grimaud JC, de la Portilla F, Goldin E, Richard MP, Leselbaum A, Danese S; ADMIRE CD Study Group Collaborators. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn's disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial. Lancet. 2016 Sep 24;388(10051):1281-90.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27477896/

[5] Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, Colombel JF, Reinisch W, Baumgart DC, Dignass A, Nachury M, Ferrante M, Kazemi-Shirazi L, Grimaud JC, de la Portilla F, Goldin E, Richard MP, Diez MC, Tagarro I, Leselbaum A, Danese S; ADMIRE CD Study Group Collaborators. Long-term Efficacy and Safety of Stem Cell Therapy (Cx601) for Complex Perianal Fistulas in Patients With Crohn's Disease. Gastroenterology. 2018 Apr;154(5):1334-1342.e4.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29277560/