編者按：隨著第三代EGFR-TKI賽美納 (貝福替尼) 一線、二線治療研究數(shù)據(jù)相繼出爐，賽美納也于近日獲批上市，將在國內EGFR陽性NSCLC人群的臨床治療中被廣泛應用。

【貝家講壇】特別策劃“賽美納百人訪談”專題，邀請貝福替尼臨床研究PI陸舜教授，就賽美納的臨床應用初體驗進行分享，以照亮賽美納的臨床實踐之路。

專家簡歷

主任醫(yī)師，博士生導師，二級教授?

國家衛(wèi)生健康突出貢獻中青年專家

上海市領軍人才

上海市優(yōu)秀學術帶頭人

國家重點專項首席專家

享受國務院特殊津貼

上海交通大學附屬胸科醫(yī)院，上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學中心主任

中國抗癌協(xié)會（CACA）理事，肺癌專業(yè)委員會前任主任委員

中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事 ，希斯科基金會副理事長

DIA中國區(qū)顧問委員會主席

上海市醫(yī)學會腫瘤學會前任主任委員

中華醫(yī)學會腫瘤學會常委，肺癌專業(yè)委員會主任委員

上海市醫(yī)師協(xié)會腫瘤科分會副會長，?？埔?guī)培組長

國際肺癌研究會（IASLC）出版委員會委員

美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO)中國區(qū)代表

國際肺癌研究會官方雜志Journal of Thoracic Oncology副主編，The Oncologist雜志編委?

上海市抗癌協(xié)會常務理事

中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會精準醫(yī)療分會副主任委員??

作為負責人主持科技部國家慢病重點專項，國際合作課題；國家新藥創(chuàng)新重大專項，863重大課題子課題2項；國家自然基金重點項目和面上項目。

醫(yī)悅匯：近期，貝達藥業(yè)研發(fā)的第三代EGFR-TKI賽美納（貝福替尼）獲批二線治療適應癥成功上市，請您談談貝福替尼獲批上市具有哪些重要的意義？

陸舜教授：一代/二代EGFR-TKI廣泛用于EGFR敏感突變晚期NSCLC患者，不幸的是，在中位治療10~14個月后患者都會出現(xiàn)獲得性耐藥，導致疾病進展。EGFR T790M突變是一代/二代EGFR-TKI獲得性耐藥的最常見機制，在接受一代或二代EGFR-TKI治療進展患者中的發(fā)生率超過了50%。目前，盡管已有多種三代EGFR-TKI被開發(fā)用于抑制EGFR敏感突變和T790M耐藥突變，但一代或二代EGFR-TKI耐藥后的治療需求仍很大。

5月31日，貝福替尼（商品名：賽美納?）被中國國家藥監(jiān)局（NMPA)批準上市，適應癥為既往使用EGFR-TKI耐藥后產(chǎn)生T790M突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。貝福替尼作為一款新型的國產(chǎn)三代EGFR-TKI，能夠選擇性地抑制EGFR敏感突變和EGFR T790M耐藥突變激酶，此次獲批為NSCLC患者帶來了新的治療選擇。

此前，我國已有奧希替尼、伏美替尼和阿美替尼3款三代EGFR-TKI獲批。貝福替尼的獲批，除打破三代EGFR-TKI“三足鼎立”的局面以外，對中國肺癌患者而言，也具有非常重要的意義。

第一，貝福替尼為EGFR突變NSCLC患者帶來了顯著的無進展生存期（PFS）獲益，總體療效顯著且具有強勁的顱內療效。

盡管EGFR-TKI的研發(fā)進展比較快速，目前臨床中已經(jīng)有三款三代TKI可供選擇，且第四代EGFR-TKI的研發(fā)也如火如荼，但是貝福替尼的上市仍然為三代EGFR-TKI家族增加了重要的一員，并為患者帶來了新的治療選擇。

我們已經(jīng)在貝福替尼的關鍵性Ⅱ期研究（IBIO-102研究）中看到，在既往一代/二代EGFR-TKI耐藥后產(chǎn)生T790M突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者中，貝福替尼75~100 mg QD劑量隊列由獨立評審委員會（IRC）評估的中位PFS達16.6個月，其中劑量提升至100 mg QD的患者的中位PFS達17.9個月，創(chuàng)相同治療情境下三代EGFR-TKI二線治療最長PFS，突破了三代EGFR-TKI二線治療療效的瓶頸。此外，IRC評估ITT人群的客觀緩解率（ORR）為67.6%，疾病控制率（DCR）為94.8%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為18.0個月；基線有腦轉移和無腦轉移的患者，接受貝福替尼治療的ORR分別為68.6%和67.0%。在基線存在顱內靶病灶的患者中，IRC評估的顱內ORR為55.9%。總體療效可觀，且能有效控制顱內病灶。

第二，貝福替尼整體安全性良好，腹瀉等胃腸道副作用較少。

貝福替尼在分子結構設計上進行了優(yōu)化，通過吲哚氮原子上引入三氟乙基基團，不僅增加了與EGFR的親和力，以及通過血腦屏障的能力，而且N-三氟乙基在體內比甲基更穩(wěn)定，可以阻止代謝產(chǎn)生AZ5104，降低腹瀉等胃腸道副作用，從而提高患者對治療的耐受性。IBIO-102研究和IBIO-103研究均證實了貝福替尼治療的良好安全性。

貝福替尼的毒性譜與其他三代EGFR-TKI存在不同之處，對患者而言，這意味著貝福替尼能夠進一步滿足不同情況肺癌患者的治療需求，為臨床治療某些特殊患者時增加了新的治療手段。

第三，自主研發(fā)三代EGFR-TKI，可及性和經(jīng)濟性更強。

貝福替尼是我國自主研發(fā)的EGFR-TKI，國產(chǎn)藥物的上市往往意味著患者應用的便利性和可及性更好。我也期待貝達藥業(yè)能夠制定出更適合中國患者的治療價格，特別是希望貝福替尼的二線治療適應證能夠盡快進入醫(yī)保目錄，早日成為患者和醫(yī)生的優(yōu)先治療選擇。

總之，在三代EGFR-TKI競爭格局如此激烈的情況下，貝福替尼能夠脫穎而出并正式獲批上市，充分體現(xiàn)了我國肺癌領域專家及藥物監(jiān)管機構對其臨床療效的認可和肯定！作為EGFR突變晚期NSCLC領域的新候選藥物，貝福替尼的獲批也將從以上三個方面彌補當前三代EGFR-TKI格局上的不足，可作為中國患者的替代用藥方案，為患者帶來更好的生存預后，也為臨床醫(yī)生增加了新的治療武器。

醫(yī)悅匯：您是貝福替尼一線和二線治療研究的PI，您認為貝福替尼上市后的臨床前景如何？

陸舜教授：肺癌作為我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，給全社會造成了極大的疾病負擔。近十年來，隨著分子生物學研究的深入和靶向藥物的更新迭代，靶向治療已全面改變晚期肺癌的治療格局。目前，EGFR-TKI作為EGFR敏感突變晚期NSCLC的一線標準治療，不斷提升患者的生存獲益。

眾所周知，EGFR-TKI已經(jīng)三代同堂，因此，EGFR-TKI的排兵布陣一直以來都是備受關注的話題。臨床一線、二線治療在選擇TKI時，藥物的總體有效性、安全性、腦轉移控制能力及經(jīng)濟性和可及性都是需要衡量的因素。而貝福替尼作為能夠有效抑制T790M突變的第三代EGFR-TKI，在上述幾點都有出色的表現(xiàn)，面對巨大的臨床需求，無疑具有廣闊的臨床前景。

在PFS方面，貝福替尼不僅在二線治療中表現(xiàn)優(yōu)異，在一線治療研究中也給我們帶來了很多驚喜。從二線治療的IBIO-102研究獲得的數(shù)據(jù)來看，無論是IRC評估的16.6個月，還是研究者評估的12.5個月，75~100mg貝福替尼治療組患者的中位PFS都是目前第三代EGFR-TKI中最長的，這意味著貝福替尼有能力為EGFR T790M 突變患者帶來更好的治療。而一線治療的IBIO-103研究則顯示，與?？颂婺嵯啾龋惛Ｌ婺釋⒓膊∵M展或死亡的風險降低了51%，IRC評估的貝福替尼組中位PFS為22.1個月，這也是迄今為止三代EGFR-TKI一線治療史上最長的PFS。據(jù)我所知，貝達藥業(yè)已經(jīng)提交了貝福替尼一線治療適應癥的申請，相信在不久的將來，貝福替尼還會進入EGFR陽性NSCLC的一線治療，為更多患者帶來選擇。

在顱內病灶控制上，貝福替尼展示出良好的入腦能力。一線治療中，基線有腦轉移的患者ORR高達92.3%，中位iPFS達到24.9個月。這意味著貝福替尼對基線有腦轉移的患者具有優(yōu)異的抗腫瘤活性，該藥物的顱內活性表現(xiàn)出良好的前景。

此外，亞組分析提示，不同分層因素的患者均可從一線貝福替尼的治療中獲益。例如，基線有腦轉移的患者中位PFS為19.4個月，基線無腦轉移的患者的中位PFS為22.1個月。對于攜帶Ex19del的患者，貝福替尼組中位PFS目前尚未達到，對于攜帶21-L858R突變的患者，中位PFS分別為17.9個月。

另外，在貝福替尼的臨床研究中，我們設計了一個21天的劑量導入期，也就是說，在患者初始應用75 mg QD劑量的基礎上，后續(xù)通過劑量提升的方式來進一步提升療效，同時最大限度地降低藥物相關不良反應，提升患者對治療的適應性和耐受性。我們發(fā)現(xiàn)大約有3/4的患者能夠提升到更有效的100 mg QD劑量，并且這部分患者的生存和緩解率也都有了進一步的提高。

最后，貝福替尼一線、二線治療研究是一項完全在中國患者中開展臨床試驗，獲得的數(shù)據(jù)更加符合國內臨床實踐。因此，一線和二線研究結果的公布對于中國EGFR突變NSCLC患者的一線治療具有重要意義，對中國患者也有更大參考價值。

綜合來看，無論整體療效、顱內療效，還是安全性、可及性，貝福替尼都表現(xiàn)出色，上市后不僅能滿足臨床的治療需求，還有望進一步降低藥物成本，這勢必會改變原有的治療策略。既為臨床治療起到補充的作用，也為中國EGFR突變NSCLC患者的治療帶來新希望，這對患者而言無疑是令人欣喜的。

為了積累更多循證依據(jù)，貝福替尼針對EGFR敏感突變陽性的IB-IIIB（T3N2M0）期NSCLC術后輔助治療的III期臨床研究正在開展，結果也值得期待！相信通過合理序貫EGFR-TKI、優(yōu)化全程管理，不僅會助力學科不斷向前發(fā)展，還將助力肺癌邁入慢病化時代，讓患者實現(xiàn)更長生存。

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