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開啟了回歸三板斧的介紹，這期繼續(xù)填坑，本次將結(jié)合文章介紹回歸三板斧第二招：加權(quán)分位數(shù)和回歸。在小感悟部分將逐行解析文章關(guān)于加權(quán)分位數(shù)和回歸的R語言代碼。

2022年6月，一篇題為：Biological aging mediates the associations between urinary metals and osteoarthritis among U.S. adults的研究論文發(fā)表于《BMC Med》，本文為中國學(xué)者寫作，文章屬于中科院分區(qū)醫(yī)學(xué)一區(qū)，2023年IF=9.3。

這項(xiàng)研究利用美國營養(yǎng)健康（NHANES）的數(shù)據(jù)，通過多種方法，研究了金屬化學(xué)物暴露與骨關(guān)節(jié)炎之間的關(guān)系，以及生物衰老在其中的介導(dǎo)作用。結(jié)果表明，金屬暴露會增加骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)，這可能是由生物衰老介導(dǎo)的。

摘要與主要結(jié)果

一、摘要

背景：骨關(guān)節(jié)炎（OA）是一個全球公共衛(wèi)生問題，主要發(fā)生在老年人中。盡管OA的病因尚不清楚，但環(huán)境因素被越來越認(rèn)為是不可忽視的風(fēng)險(xiǎn)因素。本研究旨在評估尿液中金屬元素與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)以及生物衰老的中介效應(yīng)。

方法：基于美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查（NHANES），對12584名美國成年人進(jìn)行了九種尿液金屬濃度檢測，包括鋇（Ba）、鎘（Cd）、鈷（Co）、銫（Cs）、鉬（Mo）、鉛（Pb）、銻（Sb）、鉈（Tl）和鈾（Tu）。分別采用多變量 logistic 回歸和加權(quán)分位數(shù)和（WQS）回歸來探討單一金屬和混合金屬與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。此外，從不同角度測量了生物老化，包括細(xì)胞衰老（端粒長度）和整體衰老（表型年齡和生物年齡）。進(jìn)行中介分析以研究生物老化對金屬與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的中介效應(yīng)。

結(jié)果：在單一暴露模型中，鎘（Cd）、鈷（Co）和銫（Cs）與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，其比值比（OR）范圍為1.48至1.64（所有P值<0.05）?；旌媳┞斗治鲲@示了一致的關(guān)聯(lián)（OR 1.23，95%CI 1.10至1.37），并強(qiáng)調(diào)了鎘、鈷和銫對結(jié)果的貢獻(xiàn)。此外，鎘、鈷、銫、鉛（Pb）和鉈（Tl）與生物老化標(biāo)志物呈正相關(guān)，而所有生物老化標(biāo)志物與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)都有顯著關(guān)聯(lián)。進(jìn)一步的中介分析顯示，單一金屬（主要是鎘和銫）和混合金屬與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)是通過上述生物老化標(biāo)志物進(jìn)行中介的，中介比例在16.89%至69.39%之間（所有P值<0.05）。此外，這些關(guān)聯(lián)還通過端粒長度-生物年齡路徑和端粒長度-表型年齡路徑進(jìn)行了串行中介（中介比例為4.17%-11.67%），表明金屬加速細(xì)胞衰老導(dǎo)致整體衰老，最終加劇骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。

結(jié)論：這些研究結(jié)果表明，暴露于金屬元素會增加骨關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)，而這種關(guān)聯(lián)可能部分地通過生物老化進(jìn)行中介作用。

二、研究結(jié)果

1. 研究人群的基線資料與金屬分布

在12584名成年人中，有1356人被診斷為骨關(guān)節(jié)炎。表1列出了具有或沒有骨關(guān)節(jié)炎的研究參與者的人口特征?？傮w而言，年齡、性別、種族、婚姻狀況、體力活動、飲酒狀況、家庭收入與貧困比率、體重指數(shù)、血清煙堿、生物年齡、表型年齡和端粒長度在骨關(guān)節(jié)炎和非骨關(guān)節(jié)炎的參與者之間存在顯著性差異。

金屬濃度的分布情況詳見附加文件1：表S1。金屬的檢測率大于75%。金屬的Ln轉(zhuǎn)化后的Pearson系數(shù)顯示，銫和鉈之間存在中等相關(guān)性（r = 0.58），鋇和鈷之間存在相關(guān)性（r = 0.41），鎘和鉛之間存在相關(guān)性（r = 0.40），而其他相關(guān)性相對較差。

2.金屬濃度與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)

圖2展示了經(jīng)過肌酐調(diào)整的金屬濃度與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，采用了加權(quán)邏輯回歸模型。相較于第一分位數(shù)，鎘（OR 1.64，95%CI 1.20至2.23）、鈷（OR 1.59，95%CI 1.20至2.10）和銫（OR 1.48，95%CI 1.13至1.93）的最高曝光分位數(shù)增加了骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)（所有趨勢P值<0.05）。這些關(guān)聯(lián)也在Ln轉(zhuǎn)化后的金屬濃度與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)之間得到證實(shí)（所有P值<0.05）。

混合金屬的WQS指數(shù)與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)（OR 1.23，95%CI 1.10至1.37）（圖2）。此外，在WQS模型中，最高權(quán)重的金屬分別為鎘（54.45%）、鈷（27.14%）和銫（9.23%）（附加文件1：圖S3）。

敏感性分析中，BKMR模型也顯示了混合金屬與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)的顯著正相關(guān)（附加文件1：圖S4）。在進(jìn)一步調(diào)整參與者職業(yè)、糖尿病、高血壓、心血管疾病、癌癥和骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)藥物使用、調(diào)整調(diào)查周期，排除尿肌酐異?；蚺懦袐D參與者等敏感性分析中，結(jié)果沒有實(shí)質(zhì)性改變。

3.金屬濃度與生物衰老標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)

圖3展示了基于線性回歸的金屬與生物老化標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)。我們發(fā)現(xiàn)鎘（Cd）、鈷（Co）、銫（Cs）、鉛（Pb）和鉈（Tl）的最高四分位數(shù)（相對于第一四分位數(shù)）與生物年齡增長相關(guān)（所有趨勢P值<0.001）。隨著鎘（Cd）、鈷（Co）、銫（Cs）和鉛（Pb）的分位數(shù)增加，表型年齡也增加（所有趨勢P值<0.001）。鎘（Cd）和銫（Cs）與端粒長度呈負(fù)相關(guān)（所有趨勢P值<0.05）。此外，混合金屬與生物年齡呈正相關(guān)（β 4.91，95%CI 4.52至5.31），與表型年齡呈正相關(guān)（β 5.90，95%CI 5.45至6.34），與端粒長度呈負(fù)相關(guān)（β -0.04，95% CI -0.05至-0.02）。

4.生物老化標(biāo)志物與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)

表2顯示了基于邏輯回歸的老化標(biāo)志物與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。每增加1年的生物年齡，骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)增加6%（95%CI 1.05至1.07）。同樣，每增加1年的表型年齡與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（OR 1.04，95%CI 1.04至1.05）。此外，每單位的端粒長度（平均T/S比值）增加，骨關(guān)節(jié)炎的OR減少74%（95%CI 0.07至0.97），與分位數(shù)分析結(jié)果一致（Q4對比Q1：OR 0.40，95%CI 0.17至0.90）。

5.中介分析

此外，進(jìn)行了并行中介分析以評估生物老化對金屬與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的潛在中介效應(yīng)。生物年齡在鎘（Cd）、鈷（Co）和銫（Cs）與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)中具有顯著的中介效應(yīng)，其中介比例分別為69.27%、18.43%和30.50%（所有P值<0.05）。表型年齡對鎘（Cd）、鈷（Co）和銫（Cs）與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的中介比例分別為61.01%、31.83%和17.00%。此外，端粒長度也在銫（Cs）與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)中起到中介作用，中介比例為9.81%（附加文件1：表S7）。此外，生物年齡、表型年齡和端粒長度分別以57.60%、48.30%和9.50%的中介比例并行中介了混合金屬與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)（所有P值<0.05）（圖4）。

由于細(xì)胞衰老是全身老化的主要原因，我們進(jìn)一步通過串聯(lián)中介模型探討了金屬與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的潛在途徑。（附加文件1：表S8）顯示了銫（Cs）與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)之間通過端粒長度-生物年齡途徑和端粒長度-表型年齡途徑的串聯(lián)中介效應(yīng)，中介比例分別為4.55%和4.17%。此外，混合金屬與骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的端粒長度-生物年齡途徑和端粒長度-表型年齡途徑的串聯(lián)中介效應(yīng)分別為0.70%和0.60%。中介比例分別為11.67%和9.84%（圖4）。

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