近年來，高度異質(zhì)性的肝癌，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的聯(lián)合方案接連獲得適應(yīng)癥批準(zhǔn)，促進(jìn)了肝癌治療格局的深刻變革。但如何有效在眾多治療選擇方案中依據(jù)患者的特征進(jìn)行合理推薦是臨床亟待解決的難題，也是當(dāng)下的臨床痛點(diǎn)問題。肝癌的治療必然是多途徑、多靶點(diǎn)聯(lián)用。本文就柳葉刀子刊報(bào)道的一篇純治療模式匯報(bào)的文獻(xiàn)進(jìn)行延伸。

該研究之前的證據(jù)

• 免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以在肝細(xì)胞癌患者中產(chǎn)生適度和持久的反應(yīng)。

• 盡管立體定向放射治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合有望產(chǎn)生協(xié)同作用，但它們?cè)诟渭?xì)胞癌患者中的療效和安全性尚未得到前瞻性探索。

• 我們?cè)赑ubMed上搜索了2010年1月1日至2021年12月31日以英文發(fā)表的研究，搜索關(guān)鍵詞如下：“HCC”、“SBRT”和“免疫療法”。

• 值得一提的是，我們的小組先前使用多模態(tài)聯(lián)用方法取得了一定的臨床治療活性。

• 此外，與經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）相比，我們的研究小組提供了初步證據(jù)來支持立體定向身體放射治療和納武利尤單抗治療體積龐大、無法切除的肝細(xì)胞癌患者的安全性和有效性。

該研究的價(jià)值

• START-FIT試驗(yàn)是首次報(bào)道的在局部晚期不可切除肝細(xì)胞癌患者中序貫使用TACE、立體定向身體放療和阿維魯單抗治療模式的研究。

• 該研究產(chǎn)生了有前景的轉(zhuǎn)化率（55%）和完全應(yīng)答率（42%）。且該聯(lián)合治療方案沒有發(fā)現(xiàn)任何新的安全問題。

對(duì)現(xiàn)有證據(jù)的影響

• 我們的研究結(jié)果表明，START-FIT聯(lián)合治療是一種很有前途的局部晚期、不可切除肝細(xì)胞癌患者轉(zhuǎn)化治療的方案。

• 該治療方案展示出的令人鼓舞的結(jié)果，將為擴(kuò)大免疫檢查點(diǎn)抑制劑、放療和手術(shù)在局部晚期、不可切除肝細(xì)胞癌患者中的應(yīng)用提供了一種潛在的新策略。

• 需要進(jìn)一步的臨床研究來評(píng)估這種創(chuàng)新的多模式治療方法在沒有肝外擴(kuò)散的BCLC B期和C期腫瘤患者中的療效。

Summary

研究背景

• 局部治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑之間的協(xié)同作用尚未得到研究證實(shí)可作為不可切除肝細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)化療法。

• 本研究旨在探索經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）和立體定向身體放射治療（SBRT）后續(xù)貫應(yīng)用阿維魯單抗（抗PD-L1單抗）治療局部晚期、不可切除的肝細(xì)胞癌。

研究方法

• START-FIT是一項(xiàng)在香港的兩家醫(yī)院和中國(guó)深圳的一家醫(yī)院進(jìn)行的針對(duì)不適合治愈性治療的局部晚期肝細(xì)胞癌患者的單臂II期試驗(yàn)。

• 納入的患者為18歲以上，ECOG?PS?0-1，Child-Pugh?評(píng)分 A5-B7，腫瘤大小至少5cm，最多三個(gè)腫瘤病灶，并具備足夠的肝臟、腎臟和骨髓功能。

• 參與者在第1天接受經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE），隨后在第28天接受立體定向體放射治療（5次，劑量為27.5-40.0 Gy）。阿維魯單抗（Avelumab，劑量為10mg/kg）在立體定向體放射治療后的第14天開始給藥，之后每2周一次。

• 主要終點(diǎn)是被視為適合進(jìn)行治愈性治療的患者比例，即對(duì)于那些至少持續(xù)2個(gè)月出現(xiàn)完全或部分治療反應(yīng)且可以進(jìn)行治愈性治療（如切除、射頻消融或移植）的患者進(jìn)行意向治療分析。安全性也在意向治療人群中進(jìn)行了分析。

• 該試驗(yàn)已在ClinicalTrials.gov（NCT03817736）注冊(cè)并已完成。
  

  
  

研究結(jié)果

Figure 1: Trial profile

• 從2019年3月18日到2021年1月27日，共招募了33名患者（32名男性[97%]和1名女性[3%]）。

• 病變最大直徑的中位數(shù)為15.1cm（IQR 8.3-14.9）。21名患者（64%）有巨大血管浸潤(rùn)（肝靜脈[n=13]、分支門靜脈[n=3]或二者兼有[n=5]）。

• 中位隨訪時(shí)間為17.2個(gè)月（IQR 7.8-25.8）。

Figure 2: Tumour responses

• 有18名患者（55%）被認(rèn)為適合進(jìn)行治愈性治療：33名患者中有4名（12%）接受了治愈性治療（切除[n=2]或射頻消融[n=2]），14名（42%）出現(xiàn)了影像學(xué)完全緩解（CR）并在密切觀察中。

• 33名患者中有11名（33%）出現(xiàn)了與治療相關(guān)的3級(jí)或更嚴(yán)重的不良事件。與治療相關(guān)的3級(jí)或更嚴(yán)重不良事件中最常見的是TACE后臨時(shí)性谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶增加（五例[15%]）。五名患者（15%）發(fā)生了3級(jí)或更嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件（三例肝炎、兩例皮炎）。

Introduction

肝細(xì)胞癌是全球第六大癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡率的第三大原因。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）是治療不可切除、肝局限性肝細(xì)胞癌最廣泛采用的治療方法。然而，TACE在大腫瘤（＞5cm）或多結(jié)節(jié)性肝細(xì)胞癌患者中的應(yīng)答率低（約30%）。在存在血管侵襲的情況下，全身治療是治療的標(biāo)準(zhǔn)推薦方案，但患者響應(yīng)率跨度較大，在5%至40%之間。值得一提的是，TACE或全身治療的使用只會(huì)適度影響局部晚期、不可切除的肝細(xì)胞癌進(jìn)行治療性手術(shù)的能力。到目前為止，臨床上還沒有確定的轉(zhuǎn)換治療方案。

立體定向放療（SBRT）是一種很有前途的局部治療方法，在局部晚期肝細(xì)胞癌患者中具有令人印象深刻的抗腫瘤反應(yīng)。值得注意的是，當(dāng)與TACE聯(lián)合使用時(shí)，局部治療反應(yīng)會(huì)再次增強(qiáng)。我們的研究小組表明，立體定向放療與單療程TACE相結(jié)合，比重復(fù)使用TACE具有更好的抗腫瘤反應(yīng)和生存益處。然而，SBRT和TACE治療區(qū)域以外的疾病進(jìn)展仍然是單獨(dú)局部治療的一個(gè)重大缺點(diǎn)，這為TACE和SBRT與全身治療相結(jié)合提供了基本原理。數(shù)據(jù)表明，局部治療可以啟動(dòng)免疫系統(tǒng)并調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)。此外，我們的試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在SBRT治療中加入抗PD-1療法，可以在放射區(qū)域以外提供持久的疾病控制，完全有效率為50%。

因此，序貫TACE和立體定向身體放療的三重組合，再加上免疫檢查點(diǎn)抑制劑，似乎是下一個(gè)合乎邏輯的治療方法。在這項(xiàng)2期臨床研究（START-FIT）中，我們旨在評(píng)估三聯(lián)療法作為局部晚期不可切除肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療的安全性和活性。

Methods

Study design and participants

START-FIT是一項(xiàng)單臂、多中心、由研究者發(fā)起的2期試驗(yàn)，旨在探索局部晚期肝細(xì)胞癌患者序貫使用TACE、立體定向全身放療和阿維魯單抗（一種抗PD-L1藥物）的活性和安全性，該試驗(yàn)在瑪麗醫(yī)院（中國(guó)香港）進(jìn)行，屯門醫(yī)院（中國(guó)香港）和香港大學(xué)深圳醫(yī)院（中國(guó)深圳）三家中心進(jìn)行。年齡在18歲或18歲以上的無淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移的不可切除肝細(xì)胞癌患者符合入組條件。在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)審查后，腫瘤被歸類為不可切除，主要參考標(biāo)準(zhǔn)如下的任何一條：（1）R0切除術(shù)不可行；（2） 非肝硬化患者的殘余肝體積小于30%，肝硬化患者的剩余肝體積小于40%，或者吲哚青綠測(cè)試結(jié)果高于15%；（3） 患者為巴塞羅那分期（BCLC）B期且超過Up-to-7 標(biāo)準(zhǔn)；或（4）患者為BCLC C期。其他主要納入標(biāo)準(zhǔn)包括東部腫瘤協(xié)作組表現(xiàn)狀態(tài)（ECOG）0-1；Child-Pugh肝功能評(píng)分A5至B7；腫瘤大小至少為5cm；最多三處腫瘤病變；以及充足的肝、腎和骨髓功能。先前的治療（如切除術(shù)、射頻消融、經(jīng)皮乙醇注射）是允許的。允許納入門靜脈分支（VP1至VP3）或肝靜脈侵犯（VV1至VV2）的腫瘤。排除有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或腫瘤伴門靜脈主干（VP4）或下腔靜脈（VV3）的患者?；加袊?yán)重合并癥的患者（如有癥狀充血性心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛和未控制的高血壓）或估計(jì)預(yù)期壽命小于3個(gè)月的患者除外。既往接受過任何全身治療、TACE、肝臟放射治療、選擇性內(nèi)照射的患者，或肝臟體積減去腫瘤總體積700 mL或以下的患者也被排除在外。所有患者都簽署了書面知情同意書，機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)了該方案（機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)編號(hào)：UW 18-541）。該研究是根據(jù)赫爾辛基宣言和良好臨床實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的。

Procedures

• All patients underwent a single treatment of conventional TACE within 28 days of study enrolment. Conventional TACE was performed by supra-selective cannulation of all the branches supplying the tumour.?（The emulsion was prepared by mixing iodised oil with cisplatin (1 mg/mL) in a 1:1 ratio. A maximum of 60 mL of emulsion was injected. Preparation of the emulsion was followed by embolisation with gelfoam (gelatin granules) pellets of 1 mm diameter mixed with 40 mg of gentamicin.?）

• At 28 days (plus or minus 3 days) after the completion of TACE, stereotactic body radiotherapy was delivered to all lesions.?（Patients were immobilised via a vacuum foam bag (Vac-LokTM; MEDTEC, IA, USA) and active breathing control to reduce liver motion. Imaging was performed on the inhale breath-hold contrast CT. Gross tumour volume was defined as a tumour focus that was visualised by contrast imaging. The clinical target volume was defined as gross tumour volume with expansion to include the area stained with iodised oil. The individualised planning target volume margins were formulated to compensate for respiratory motion and setup errors. Cone beam CT was acquired on board before each treatment.?A radiation dose of 27·5–40?0 Gy in five fractions delivered daily was allowed per protocol.?The prescription isodose encompassed 95% of the planning target volume. The final dose was determined such that a maximum tumouricidal dose could be delivered to tumours while respecting the tolerance dose of the organ at risk (appendix p 3). The radiotherapy toxicity was assessed by CTCAE; version 4.01.

• 患者在完成SBRT治療后14天（±3天）接受第一劑靜脈注射的阿維魯單抗（10 mg/kg）。然后每2周給一次Avelumab，直到出現(xiàn)3級(jí)或更嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件、疾病進(jìn)展或撤回同意。如果腫瘤被認(rèn)為可以接受手術(shù)干預(yù)，阿維魯單抗也被停用。不允許減少劑量。允許中斷劑量，最長(zhǎng)不超過12周。阿維魯單抗的最短治療時(shí)間沒有要求。
  

所有患者均接受了肝臟的基線增強(qiáng)MRI和胸部的CT檢查。在阿維魯單抗第4周期、第8周期和第12周期后以及此后每12周（±7天）用MRI評(píng)估治療反應(yīng)評(píng)估。根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，每26周或在有影像學(xué)或臨床證據(jù)表明疾病進(jìn)展時(shí)進(jìn)行一次胸部CT檢查。所有患者都在多學(xué)科小組委員會(huì)會(huì)議上進(jìn)行了討論，該會(huì)議由專門從事肝移植和肝外科的外科醫(yī)生、臨床腫瘤學(xué)家、介入放射科醫(yī)生和診斷影像科醫(yī)生組成。該會(huì)議每2周召開一次，以決定可切除性和治療失敗。所有患者在手術(shù)前都進(jìn)行了完整的腫瘤分期，以排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。除了研究者審查以外，一位委員會(huì)認(rèn)證的影像科醫(yī)生進(jìn)行了一個(gè)獨(dú)立的盲法審查。在整個(gè)治療期間記錄了安全性評(píng)估。根據(jù)美國(guó)癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE；4.01版）對(duì)不良事件進(jìn)行分級(jí)。記錄不良事件的頻率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度。

對(duì)于生物標(biāo)志物評(píng)估，在基線、立體定向身體放療前、阿維魯單抗開始治療前、在阿維魯單抗治療的前6個(gè)月內(nèi)每2周以及之后每4周測(cè)量AFP濃度和白蛋白-膽紅素評(píng)分。在基線、立體定向身體放射治療前、阿維魯單抗開始治療前以及阿維魯單抗治療前3個(gè)月每2周測(cè)量一次外泌體PD-L1濃度。

Statistical?analysis

我們的樣本量是基于這樣的假設(shè)，即大約20%的患者可以接受START-FIT方案的手術(shù)，5%的患者可以只接受TACE方案的手術(shù)。這些數(shù)字是根據(jù)歷史數(shù)據(jù)推斷出來的。該研究使用了改進(jìn)的Simon兩階段優(yōu)化設(shè)計(jì)，（80%的功效；顯著性水平，p=0?05；歷史有效率，5%；治療療效的目標(biāo)有效率，20%；第一階段樣本量為10名患者；總樣本量為29名患者，考慮到患者脫落或其他原因，另外還有4名患者）。在第一階段，招募了10名患者。如果至少有一名患者可以進(jìn)行手術(shù)，則會(huì)招募另外19名患者。如果總共29名患者中至少有4人可以進(jìn)行手術(shù)，那么這種治療組合將被認(rèn)為值得進(jìn)一步研究。假設(shè)隨訪損失10%，那么總共將招募33名患者。所有接受任何研究治療的患者都被納入意向治療人群，并分析主要和次要結(jié)果，包括安全性結(jié)果。

參考文獻(xiàn)

Chiang CL, Chiu KWH, Chan KSK, Lee FAS, Li JCB, Wan CWS, Dai WC, Lam TC, Chen W, Wong NSM, Cheung ALY, Lee VWY, Lau VWH, El Helali A, Man K, Kong FMS, Lo CM, Chan AC. Sequential transarterial chemoembolisation and stereotactic body radiotherapy followed by immunotherapy as conversion therapy for patients with locally advanced, unresectable hepatocellular carcinoma (START-FIT): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Feb;8(2):169-178. doi: 10.1016/S2468-1253(22)00339-9IF: 35.7?Q1?IF: 35.7?Q1?. Epub 2022 Dec 15. PMID: 36529152IF: 35.7?Q1?.