前言

人們常說，大腦是人類已知的最復雜的網(wǎng)絡(luò)。人類大腦由大約1000億個(1011個)神經(jīng)元組成，由大約100萬億個(1014個)突觸連接，這些神經(jīng)元在多個空間尺度上進行組織，在多個時間尺度上進行功能交互。這個龐大的系統(tǒng)是我們所有思想、感覺和行為的生物硬件。人類大腦網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)疾病，如癡呆和精神分裂癥，是全球健康問題之一。因此，理解腦網(wǎng)絡(luò)的連接一直是神經(jīng)科學的核心目標。

目前關(guān)于大腦網(wǎng)絡(luò)的核心思想是連接組的概念。這個詞是由Olaf Sporns、Giulio Tononi和Rolf Kotter(2005)首次提出，并在Patric Hagmann(2005)的博士論文中獨立提出，用來定義一個矩陣，表示大腦神經(jīng)元之間所有可能的成對解剖連接(圖1)。從最嚴格的意義上來說，“連接組”這一詞代表了關(guān)于大腦細胞連接圖的理想或規(guī)范狀態(tài)。近年來，該領(lǐng)域的研究呈指數(shù)級增長，包括大規(guī)模腦區(qū)之間以及單個神經(jīng)元之間的解剖連接矩陣、通過分析生理過程揭示的功能連接矩陣。對跨空間和時間尺度的腦網(wǎng)絡(luò)組織進行量化、可視化是連接組學領(lǐng)域的一個基本特征。

連接組學的誕生相對較晚，但有兩個趨同因素推動了連接組學發(fā)展的科學優(yōu)勢。首先，近年來網(wǎng)絡(luò)科學總體上發(fā)展迅速。自20世紀80年代以來，復雜網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計物理學在概念上取得了重大進展，網(wǎng)絡(luò)科學在大數(shù)據(jù)分析和建模方面的應(yīng)用也越來越廣泛，而且人們已經(jīng)找到了量化拓撲復雜性的新方法。其次是跨多個分辨率尺度測量和可視化大腦組織方法上的技術(shù)進步。自20世紀90年代以來，人類神經(jīng)影像科學取得了重大進展，特別是使用MRI在宏觀尺度上繪制健康被試和神經(jīng)精神疾病患者的全腦解剖和功能網(wǎng)絡(luò)。過去十年中，在纖維束追蹤、光學顯微鏡、光遺傳學、多電極記錄、組織學基因表達和許多其他神經(jīng)科學技術(shù)方面也有了驚人的進展，這些技術(shù)可用于在更可控的實驗條件以及更廣泛的物種范圍內(nèi)繪制介觀(~10-4m)和微觀尺度(~10-6m)大腦系統(tǒng)。

這兩個強大趨勢的融合：①復雜網(wǎng)絡(luò)科學的數(shù)學和概念發(fā)展；②測量神經(jīng)系統(tǒng)技術(shù)的發(fā)展——是推動連接組學發(fā)展的關(guān)鍵，也是這一領(lǐng)域的顯著特征。本文是關(guān)于我們?nèi)绾螒?yīng)用復雜網(wǎng)絡(luò)科學來理解大腦連接，著重于使用圖論來建模、估計和模擬腦網(wǎng)絡(luò)的拓撲結(jié)構(gòu)與動態(tài)。圖論是數(shù)學的一個分支，涉及理解相互作用元素的系統(tǒng)。圖用于將這種系統(tǒng)簡單地建模為由邊連接的一組節(jié)點。這種表示非常靈活，盡管形式簡單，但可用于研究不同類型數(shù)據(jù)中大腦組織的許多方面。

圖論簡史

瑞士數(shù)學家萊昂哈德·歐拉(Leonhard Euler)首次使用圖形來理解現(xiàn)實世界系統(tǒng)。1735年，歐拉住在普魯士的哥尼斯堡鎮(zhèn)(現(xiàn)在的俄羅斯加里寧格勒)，普雷格爾河流經(jīng)此鎮(zhèn)，共有七座橋橫跨普雷格爾河，連接著兩大主要河岸和河中央的兩個島嶼(圖2a)。當時一個懸而未決的問題是，怎樣將每座橋恰好走過一遍并回到出發(fā)點。歐拉解決這個問題的方法是，將河流劃分的四塊陸地表示為節(jié)點，將七座橋梁表示為相互連接的邊(圖2b)。從這個原型圖中，他能夠證明，要使漫步成為可能，連接到圖其余部分的邊的數(shù)量不超過兩個節(jié)點，這樣才能恰好把每座橋都走一遍并回到出發(fā)點。事實上，哥尼斯堡圖中的四個節(jié)點的邊數(shù)都是奇數(shù)，這意味著不可能找到每座橋都只經(jīng)過一次的饒鎮(zhèn)路線。通過這種方式，歐拉徹底證明了組成城鎮(zhèn)的橋梁和島嶼系統(tǒng)的組織方式：“哥尼斯堡步行”在拓撲結(jié)構(gòu)上是禁止的。

歐拉分析的重要性不在于18世紀哥尼斯堡的地理細節(jié)；相反，它之所以重要，正是因為它將注意力集中在后來被稱為拓撲結(jié)構(gòu)的問題上。圖的拓撲定義了系統(tǒng)元素之間的鏈接是如何組織的。拓撲學作為數(shù)學的一個領(lǐng)域，從19世紀晚期開始迅速發(fā)展。20世紀50年代，Paul?Erd?s和Alfred?Rényi提出了一個很有影響力的統(tǒng)計模型，用于生成隨機圖并預測它們的一些拓撲屬性。在Paul-Erd?s圖中，有N個節(jié)點，它們之間每條可能邊的均勻概率為p。如果p接近于1，則圖是密集連接的；如果p接近于0，則圖是稀疏連接的。Erd?s和Rényi表明，這些圖的許多重要屬性，例如連接到任何單個節(jié)點上的平均連接數(shù)(也稱為圖的平均度)，以及圖是單個連接組件還是包含孤立節(jié)點(不與其他節(jié)點連接)，都可以從他們的生成模型中進行分析預測。

歐拉提出的哥尼斯堡圖和Erd?s-Rényi模型生成的隨機圖都是最簡單的圖類，即二值無向圖。它們之所以是二值圖，是因為邊要么不存在，要么存在，或者說，邊的權(quán)重要么為0，要么為1。它們是無向圖，因為邊對稱地連接節(jié)點，連接的源和目標之間沒有區(qū)別。拓撲分析的原理后來被擴展到更復雜的圖中，包括加權(quán)連接和有向連接，這些擴展對于表征某些類型的腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)特別重要。

Duncan?Watts和Steven?Strogatz邁出了從隨機圖論數(shù)學到復雜網(wǎng)絡(luò)物理學的關(guān)鍵一步。像Erd?s和Rényi一樣，他們定義了圖形的生成模型，但他們從N個節(jié)點的簡單規(guī)則網(wǎng)開始分析，每個節(jié)點直接連接到任意數(shù)量的其他節(jié)點。然后Watts-Strogatz模型隨機選擇一條連接格中節(jié)點i和j的邊，并增量地重連圖形，使這條邊將節(jié)點i連接到另一個隨機選擇的節(jié)點h，h≠j。這種連接隨機突變的生成過程可以應(yīng)用于每條邊，以任意概率重連pWS，因此當pWS=1時，所有邊被隨機重連，網(wǎng)格被拓撲轉(zhuǎn)換為一個Erd?s-Rényi隨機圖。

Watts和Strogatz(1998)重點研究了其網(wǎng)絡(luò)模型的兩個關(guān)鍵屬性：聚類系數(shù)和特征路徑長度。聚類系數(shù)是用來描述圖中頂點之間集成團程度的指標，是一個點的鄰接點之間相互連接的程度。特征路徑長度通常用于衡量網(wǎng)絡(luò)的總體效率，是節(jié)點之間拓撲距離的度量，計算為連接網(wǎng)絡(luò)中任意兩個節(jié)點所需的最小邊數(shù)。直觀上看，較短的平均路徑長度會使整個網(wǎng)絡(luò)的集成更快速和有效。隨機圖具有特征路徑短、聚類性低的特點。另一方面，Watts和Strogatz分析的規(guī)則網(wǎng)具有高聚類性和長特征路徑長度(圖3)。

Watts-Strogatz模型的計算機模擬揭示的第一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是，路徑長度的變化率比聚類的變化率快得多，因為在網(wǎng)格中重連邊的概率從0到1逐漸增加。具體來說，僅改變網(wǎng)格上的幾條邊就可以顯著地降低圖的特征路徑長度，但并沒有顯著減少網(wǎng)格上的高平均聚類。換句話說，有一系列的重連概率生成具有混合拓撲屬性的圖：短路徑長度，如隨機圖；高聚類，如網(wǎng)格。與Milgram(1967)首先研究的社交網(wǎng)絡(luò)的性質(zhì)類似，這些近乎規(guī)則和近乎隨機的圖被稱為小世界網(wǎng)絡(luò)(small-world networks)。Watts和Strogatz報告的第二個主要發(fā)現(xiàn)是基于實證分析。他們測量了代表三個現(xiàn)實生活系統(tǒng)的圖的路徑長度和聚類，發(fā)現(xiàn)大于隨機的聚類和幾乎隨機的路徑長度的小世界組合是這三個系統(tǒng)的特征：社會網(wǎng)絡(luò)(聯(lián)合主演的電影演員)，基礎(chǔ)設(shè)施網(wǎng)絡(luò)(電網(wǎng))，線蟲的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(秀麗隱桿線蟲)。

與此同時，Barabasi和Albert(1999)提出了另一個生成模型，該模型通過增量地添加節(jié)點來構(gòu)建復雜圖。在這個模型中，當每個新節(jié)點i被添加到圖中時，它與任何其他節(jié)點j形成連接或邊的概率與節(jié)點j的連接數(shù)量或程度成正比。換句話說，新節(jié)點優(yōu)先連接到已經(jīng)有大量連接的現(xiàn)有節(jié)點，從而表示假定的網(wǎng)絡(luò)樞紐。通過這種擇優(yōu)連接的生成過程，“富人越富”，或者隨著圖的迭代增加新節(jié)點，最初具有高度數(shù)的節(jié)點往往具有更高的度。因此，網(wǎng)絡(luò)節(jié)點的度分布并非Erd?s-Rényi模型所特有的單峰類泊松分布；相反，它是典型的厚尾分布，符合所謂的無標度網(wǎng)絡(luò)或冪律分布。無標度分布意味著在圖中找到一個非常高的度樞紐節(jié)點的概率比在度分布為單峰(如泊松函數(shù)或高斯函數(shù))時的預期概率要大。更簡單地說，無標度網(wǎng)絡(luò)可能至少包含幾個高度連接的樞紐節(jié)點。

將圖論應(yīng)用于現(xiàn)實世界系統(tǒng)的第三個主要進展是發(fā)現(xiàn)了這種網(wǎng)絡(luò)是模塊化的——它們幾乎可以分解為節(jié)點子集，這些節(jié)點之間的連接比任何其他模塊中的節(jié)點連接更為緊密。網(wǎng)絡(luò)模塊化的量化已經(jīng)成為復雜網(wǎng)絡(luò)科學中一個龐大且迅速發(fā)展的領(lǐng)域。在拓撲模塊化較高的網(wǎng)絡(luò)中，模塊內(nèi)連接的密度遠大于模塊間連接的密度。通常，大多數(shù)模塊間的通信是由一些連接不同模塊的連接樞紐進行介導的。事實證明，許多現(xiàn)實生活中的系統(tǒng)共享這種模塊化的拓撲屬性，再次表明它代表了復雜網(wǎng)絡(luò)的一種近乎普遍的特征。

圖論與大腦

正如我們所看到的，圖論在理解復雜系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能方面發(fā)揮了不可或缺的作用。神經(jīng)系統(tǒng)無疑是復雜的，因此可以很自然地假設(shè)圖論對神經(jīng)科學也是有用的。重要的是，基于圖的腦網(wǎng)絡(luò)表征(即腦圖)可以很容易地從神經(jīng)連接矩陣中構(gòu)建出來，如圖1所示。矩陣中代表不同腦區(qū)的每一行或每一列都被繪制為圖中的一個節(jié)點，每個矩陣元素中的值被繪制為邊。事實上，網(wǎng)絡(luò)的矩陣和圖表征在形式上是等價的。接下來，本文將闡述如何應(yīng)用圖論來理解大腦網(wǎng)絡(luò)，以及圖論如何成為連接組學的強大分析工具。

微觀尺度下的神經(jīng)元學說和連通性圖論和網(wǎng)絡(luò)科學的思想是什么時候開始滲透到神經(jīng)科學的？正式地說，圖論在神經(jīng)科學數(shù)據(jù)上的首次應(yīng)用直到20世紀末才發(fā)表。然而，在19世紀末和20世紀初，由Ramón y Cajal杰出的微觀研究和理論思考所建立的開創(chuàng)性神經(jīng)元理論，為圖論作為神經(jīng)系統(tǒng)的模型奠定了基礎(chǔ)(圖4)。

Ramón y Cajal的由突觸連接的離散神經(jīng)元模型自然適合于圖論表征，其中神經(jīng)元由節(jié)點表示，軸突投射或突觸連接由邊表示。Ramón y Cajal預計，大腦網(wǎng)絡(luò)組織的許多方面將由最小化軸突連接成本來驅(qū)動，從而節(jié)省了細胞材料和空間，以及通過最小化神經(jīng)元之間信息傳遞的傳導延遲來節(jié)省時間。事實證明，大腦網(wǎng)絡(luò)組織的許多方面似乎確實被選擇來最小化布線成本或最小化代謝消耗。像模塊和團簇等拓撲特征通常在解剖學上是共區(qū)域化的，這節(jié)省了材料。連接組的其他方面可以促進整個網(wǎng)絡(luò)中信息的有效整合，例如較短的特征路徑長度可能被選擇來最小化傳導延遲，從而提高神經(jīng)元之間的信息交換速度或節(jié)省了時間。

宏觀尺度下的臨床病理學相關(guān)性和連通性

對相互連接的皮層區(qū)域的宏觀網(wǎng)絡(luò)研究大致與Ramón y Cajal關(guān)于微觀神經(jīng)元連接的開創(chuàng)性工作類似。網(wǎng)絡(luò)圖是由Theodor Meynert、Carl Wernicke和Ludwig Lichtheim等臨床先驅(qū)繪制的，用來總結(jié)皮層區(qū)域之間的白質(zhì)連接，并解釋大腦紊亂的癥狀如何與病理病變相關(guān)。Wernicke-Lichtheim語言模型仍然是這些早期的宏觀腦網(wǎng)絡(luò)組織模型中最成功的，它將額葉皮層的語言產(chǎn)生區(qū)與顳葉皮層的語言理解區(qū)聯(lián)系起來。該模型的某些方面能夠令人信服地解釋特定癥狀的產(chǎn)生：特別是，連接額葉和顳葉語言區(qū)域的弓狀纖維束損傷，這被證明會導致患者無法重復所聽到的單詞，即所謂的傳導性失語癥(圖5a)。這些先驅(qū)繪制的大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)組織圖，包括一些由白質(zhì)束(邊)連接的空間限定區(qū)域(節(jié)點)，為宏觀尺度上的神經(jīng)系統(tǒng)圖論分析奠定了基礎(chǔ)。

宏觀圖表制作者(如Wernicke和Lichtheim)與微觀解剖學家(尤其是Ramón y Cajal)之間的一個重要區(qū)別是他們所能獲得的數(shù)據(jù)質(zhì)量不同。得益于當代光學和組織染色技術(shù)的發(fā)展，Ramón y Cajal、Golgi等人能夠制作出非常詳細、高質(zhì)量的神經(jīng)元和顯微電路圖像(圖4)。相比之下，宏觀圖表制作者使用的數(shù)據(jù)質(zhì)量較差。例如，Wernicke的工作是基于臨床病理學相關(guān)性，將臨床中少數(shù)患者表現(xiàn)出的癥狀和體征模式與他們死后的大腦外觀聯(lián)系起來。即使在當時，這種方法和隨后的診斷公式的不可靠性也受到了包括西格蒙德·弗洛伊德在內(nèi)的同時代人的尖銳批評(圖5b)。

Norman Geschwind、Marsel Mesulam及其同事在20世紀60年代和隨后幾年進行的斷開或連接障礙綜合征的研究，使更加整合的、基于網(wǎng)絡(luò)的大腦模型得到了重新發(fā)展。這項工作表明，臨床上觀察到的許多心理缺陷可以用大腦的網(wǎng)絡(luò)解剖來解釋。它還表明，正常功能往往不是局限于一個單一的、專門的皮層區(qū)域，而是在解剖學上由一個大規(guī)模的網(wǎng)絡(luò)來表示；例如，空間注意與由白質(zhì)束連接的額、頂葉皮層區(qū)域以及皮層下核團的分布式集合有關(guān)(圖5c)。從這個角度來看，損傷這些網(wǎng)絡(luò)任何組成部分的病變或其他疾病過程可能與患者的癥狀障礙有關(guān)。隨著將皮層解剖與心理功能和臨床癥狀聯(lián)系起來的高質(zhì)量數(shù)據(jù)的獲得，19世紀首次提出的大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)對于理解腦功能和腦障礙的重要性在大約100年后得到了肯定。

神經(jīng)成像和人類連接組學

自20世紀80年代以來，人們對觀察在兩個不同解剖位置同時記錄的成對神經(jīng)生理時間序列之間的相互作用越來越感興趣。最簡單的分析方法是估計兩個時間序列之間的相關(guān)系數(shù)：顯示出信號隨時間變化相關(guān)的腦區(qū)被認為是功能連接的。更正式地說，功能連接是指測量的神經(jīng)生理信號時間序列之間的統(tǒng)計依賴性。這個概念最初是為分析單個單元記錄的脈沖序列而開發(fā)的，然后由Karl Friston、Barry Horwitz、Randy McIntosh等人將其轉(zhuǎn)化為對人類功能神經(jīng)成像數(shù)據(jù)的分析。如果兩個位置具有動態(tài)同步，那么可以說這兩個位置是功能連接的，這一概念可以推廣到許多不同的神經(jīng)生理成像模式，包括功能磁共振成像(fMRI)、腦電圖(EEG)、腦磁圖(MEG)、記錄局部場電位的多電極陣列(MEA)以及正電子發(fā)射斷層掃描(PET)。

人腦功能網(wǎng)絡(luò)的第一個圖論分析是基于fMRI和M/EEG數(shù)據(jù)估計的功能連接矩陣。在這項工作中，對每一對可能的節(jié)點估計了在不同大腦位置記錄的時間序列之間的相關(guān)性或相干性，并任意閾值化成對的相關(guān)性，以定義構(gòu)成大規(guī)模功能網(wǎng)絡(luò)圖的二值邊(圖6a)。這項工作表明，人腦功能連接網(wǎng)絡(luò)顯示出與獼猴、貓和秀麗隱桿線蟲的解剖網(wǎng)絡(luò)以及許多其他自然復雜系統(tǒng)相似的組織特性。例如，功能性MRI網(wǎng)絡(luò)是小世界(small-world)，包含樞紐，具有分層模塊化結(jié)構(gòu)，并且似乎受到最小化布線成本壓力的約束(圖6b)。事實上，空間約束(布線成本最小化)和拓撲結(jié)構(gòu)之間的權(quán)衡是人腦網(wǎng)絡(luò)的一個突出和可遺傳的特征。

人腦解剖網(wǎng)絡(luò)的首次圖論分析是基于彌散MRI數(shù)據(jù)的示蹤分析(圖6c-e)和常規(guī)MRI數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)協(xié)方差分析。無論構(gòu)建方法如何，人腦解剖網(wǎng)絡(luò)具有與其他類型的腦網(wǎng)絡(luò)同樣重要的組織特性。雖然由神經(jīng)束追蹤、結(jié)構(gòu)MRI、擴散MRI和功能MRI構(gòu)建的腦圖之間的融合令人鼓舞，但需要注意的是，功能連接和結(jié)構(gòu)連接在許多方面是完全不同的概念。解剖學上的連接可以定義為從一個細胞到另一個細胞的軸突投射，或者在更大的空間尺度上，通過軸突束從一個區(qū)域投射到另一個區(qū)域。這種軸突投射預計只會隨著時間緩慢變化。相比之下，功能連接是同步活動的統(tǒng)計指標，并不一定存在著潛在的解剖連接，而且可以隨著時間快速變化。

小結(jié)

從Ramón y Cajal和Golgi等先行者第一次通過顯微鏡觀察神經(jīng)元的形態(tài)及其過程開始，了解大腦連接的重要性就顯而易見了。然而，由于缺乏適當?shù)墓ぞ吆透拍羁蚣軄頊y量、映射和模擬大規(guī)模神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，隨后幾年的進展相對較緩。但是在過去的幾十年里，我們不僅在微觀、介觀和宏觀尺度上繪制大腦連接方面取得了驚人的進步，而且在量化和生成此類復雜系統(tǒng)的連接拓撲結(jié)構(gòu)方面也取得了前所未有的進步。這些發(fā)展與采集、管理和傳播有關(guān)大腦連接的大規(guī)模數(shù)據(jù)方法技術(shù)進步，以及更普遍的復雜網(wǎng)絡(luò)科學的誕生相吻合。特別是，圖論已經(jīng)成為一種強大的工具，用于發(fā)展對跨空間和時間尺度的腦網(wǎng)絡(luò)組織的理解，并使我們能夠了解連接組如何與更廣泛的自然發(fā)生的復雜系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)。

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