鶴發(fā)童顏、永葆童心是很多人希望達(dá)到的人生境界，但如果真的一鍵變回小孩，你愿意嗎？

作為當(dāng)今世界上最有可能真正實現(xiàn)“返老還童”的技術(shù)，每當(dāng)大洋彼岸傳來有關(guān)細(xì)胞重編程的新聞，總會引發(fā)熱烈討論。

然而，這項聽起來近乎科幻的技術(shù)可并不是只有老外才能掌握，如果你了解中國學(xué)者在此領(lǐng)域的突出貢獻(xiàn)，會對“每個人都能站在巨人肩膀上眺望抗衰”有全新的理解。

近日，北京大學(xué)干細(xì)胞研究中心主任鄧宏魁教授等在干細(xì)胞領(lǐng)域全球頂尖期刊Cell Stem Cell上發(fā)表觀點文章，系統(tǒng)回顧總結(jié)了使用小分子化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行細(xì)胞重編程的研究進(jìn)展，并展望此領(lǐng)域的未來發(fā)展機(jī)遇[1]。

提起細(xì)胞重編程，很多人可能會想起著名的“山中因子”O(jiān)ct4、Sox2、Klf4和c-Myc（OSKM）。作為細(xì)胞重編程的經(jīng)典途徑，OSKM能將高度分化細(xì)胞逆轉(zhuǎn)到初始水平。OSKM的發(fā)現(xiàn)具有劃時代的意義，但也有其缺陷。

比如說，作為早期胚胎中的轉(zhuǎn)錄因子，OSKM作用于細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，而此過程一般不太可控。一旦轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)染到細(xì)胞中，就仿佛進(jìn)入一個“黑箱”，后續(xù)會發(fā)生怎樣的遺傳改變很難講，“返老還童”或癌變，只在一念之間。

圖注：細(xì)胞重編程的發(fā)展歷程。

這就凸顯出小分子化學(xué)重編程的優(yōu)勢。它能相對安全穩(wěn)定地穿過細(xì)胞膜，作用于細(xì)胞內(nèi)的特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或表觀遺傳修飾位點，并且更容易實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用。

2013年，鄧宏魁教授團(tuán)隊篩選出7種小分子化合物的組合，可以將小鼠體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為多能干細(xì)胞[2]；2022年，又成功實現(xiàn)人類多能干細(xì)胞的化學(xué)誘導(dǎo)[3]。這兩項研究分別發(fā)表于全球頂尖科學(xué)期刊Science及Nature，成為人類細(xì)胞重編程歷史上不可磨滅的一頁，也為后來的重編程研究打牢了基礎(chǔ)。

展開更廣闊的科學(xué)視角，相信大家更加好奇的問題是，細(xì)胞化學(xué)重編程具體是怎樣實現(xiàn)的呢？

圖注：通過小分子操縱細(xì)胞命運的細(xì)胞靶標(biāo)全景圖。小分子通常小于900道爾頓甚至納米大小，具有細(xì)胞滲透性，可以直接靶向在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和表觀遺傳修飾（染色質(zhì)、組蛋白和DNA）中起重要作用的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面蛋白。

使用多種小分子可以多靶點協(xié)同調(diào)控基因表達(dá)，重構(gòu)細(xì)胞的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。靶向位點的結(jié)構(gòu)功能非常廣泛，包括膜受體、離子通道、轉(zhuǎn)運蛋白、激酶、核受體、轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳調(diào)節(jié)因子。

仔細(xì)觀察會發(fā)現(xiàn)，這些基因調(diào)控位點與衰老有著密切關(guān)聯(lián)。

衰老的過程，也是遺傳物質(zhì)變得不那么“純凈”的過程。表觀遺傳修飾DNA甲基化和組蛋白乙酰化使特定基因位點關(guān)閉，所以雖說老年人有著和幼年時一模一樣的基因序列，但卻不能表現(xiàn)出和幼年相同的特征。

想返老還童，首先要給遺傳物質(zhì)做個“大掃除”——去除表觀遺傳標(biāo)記的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）和組蛋白去乙酰化酶（HDAC）。

然后是真正開始“逆轉(zhuǎn)時間”，調(diào)節(jié)類似胚胎的一系列信號通路。

經(jīng)過這些過程，已分化細(xì)胞就會轉(zhuǎn)化為類似干細(xì)胞的多能狀態(tài)，這一過程被稱為體細(xì)胞特征的去除，是細(xì)胞重編程的關(guān)鍵步驟。

在2022年發(fā)表于Nature的人類多能干細(xì)胞化學(xué)誘導(dǎo)實驗中，目標(biāo)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為多能干細(xì)胞的過程分為4個階段。

這4種形態(tài)的轉(zhuǎn)變是連續(xù)的，原本總共需要大約50天的時間。但在今年4月發(fā)表于Cell Stem Cell的論文中，鄧宏魁教授團(tuán)隊通過篩選小分子助推器和系統(tǒng)地優(yōu)化原始條件，成功建立了一種誘導(dǎo)時間更短的優(yōu)化方案，將總時間縮短到最少16天。

圖注：優(yōu)化后的重編程方案變?yōu)?階段，且持續(xù)時間大大縮短

除了“一步到位”到胚胎干細(xì)胞的水平，在細(xì)胞化學(xué)重編程實驗過程中篩選出的小分子還能用于培養(yǎng)從單個特定器某官分離出的、分化程度沒那么低的干細(xì)胞，它們能維持與體內(nèi)相似的原代細(xì)胞狀態(tài)，甚至可能恢復(fù)上皮組織的再生作用，在體外培養(yǎng)為類器某官。

現(xiàn)在，這種化學(xué)方法已被廣泛應(yīng)用于多種人類類器某官培養(yǎng)，在供體緊缺的醫(yī)療現(xiàn)狀下，體外培養(yǎng)類器某官是一種有前景的解決方案，不知未來人類能不能實現(xiàn)從“噶腰子”到“造腰子”的轉(zhuǎn)變？

圖注：新機(jī)遇和新興技術(shù)促進(jìn)化學(xué)重編程的未來發(fā)展

另外，發(fā)達(dá)的計算機(jī)技術(shù)也將為細(xì)胞化學(xué)重編程的藥理學(xué)應(yīng)用盡一臂之力。其中邏輯與現(xiàn)存的醫(yī)藥研發(fā)邏輯有著相似之處，依賴于多組學(xué)和多藥物治療產(chǎn)生的大型數(shù)據(jù)集，推動關(guān)于細(xì)胞再生、組織修復(fù)和細(xì)胞年輕化的進(jìn)一步機(jī)制認(rèn)知，將會為單一器某官的損傷修復(fù)和整體年輕化鋪平道路。

TIMEPIE 點評

使用小分子化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行細(xì)胞重編程堪稱一項革命性的科學(xué)進(jìn)展，它來自根植于人類血液的“長生之夢”，卻也為當(dāng)下的科學(xué)研究及臨床發(fā)展開辟了新路，其中中國學(xué)者的貢獻(xiàn)更是值得，并已經(jīng)載入史冊。

“一針重返20歲”若是有一天真能實現(xiàn)，那些為抗衰每天狂吞上百種補(bǔ)劑的富豪們聽了，不知是否會哭出聲來？

—— TIMEPIE ——

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參考文獻(xiàn)