【后遺癥?神經(jīng)系統(tǒng)損傷】

? ? ? ?COVID-19 引起一系列神經(jīng)系統(tǒng)損傷，主要包括疲勞、頭痛、睡眠障礙以及嗅覺和味覺喪失。嗅覺，味覺已經(jīng)介紹了，下面就不在重復(fù)談?wù)摿?，看上一段吧！COVID-19 中神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的表現(xiàn)隨出院時(shí)間而變化。女性更有可能出現(xiàn)一般的長期 COVID 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。疲勞是住院患者和門診患者最常見的 COVID-19 急性后癥狀，持續(xù)數(shù)月，而住院患者與一般神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)高于門診患者。在早期流行中，感染后1年內(nèi)疲勞的患病率為50%-70%。女性、重癥 COVID-19 患者、老年人和急性期頭痛患者疲勞的幾率更高。16.0%-19.0%的患者在感染后3-9個(gè)月發(fā)生頭痛。COVID后頭痛表現(xiàn)為緊張型和偏頭痛樣頭痛兩種表型，短期長期COVID型頭痛主要表現(xiàn)為偏頭痛樣。女性、既往有偏頭痛病史或發(fā)病時(shí)頭痛的人以及老年人更容易在 COVID 后出現(xiàn)長期頭痛。與疲勞的原因類似，長時(shí)間的促炎反應(yīng)的存在促進(jìn)了發(fā)病或康復(fù)期頭痛的發(fā)展，這導(dǎo)致腎素 - 血管緊張素（Ang）系統(tǒng)的過度興奮。COVID-19 患者中創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙 （PTSD） 的患病率明顯高于正常人群，并在 3 個(gè)月的隨訪期間減少。與焦慮和抑郁不同，據(jù)報(bào)道，女性中長期 COVID 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的患病率較低，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的程度與 COVID-19 的嚴(yán)重程度無關(guān)。研究表明，長期的 COVID 抑郁和焦慮隨著時(shí)間的推移而改善。女性表現(xiàn)出較低水平的炎癥標(biāo)志物，但更容易受到焦慮和抑郁的影響。COVID-19 和病毒引起的炎癥的嚴(yán)重程度對長期的 COVID 抑郁和焦慮做出了積極貢獻(xiàn)。此外，合并癥在抑郁和焦慮的發(fā)展中也起著至關(guān)重要的作用。既往精神病史被認(rèn)為是抑郁和焦慮的預(yù)測指標(biāo)。強(qiáng)迫癥（OCD）是一種焦慮癥，其特征是有意識的強(qiáng)迫和反強(qiáng)迫并存。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，20% 的 COVID-19 流行早期患者在 1 個(gè)月的隨訪中患有強(qiáng)迫癥，強(qiáng)迫癥的跡象在1-3個(gè)月的隨訪中有所改善。女性患強(qiáng)迫癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。COVID-19康復(fù)者比正常人更容易出現(xiàn)認(rèn)知障礙，持續(xù)2-12個(gè)月，并隨著時(shí)間的推移而改進(jìn)。認(rèn)知障礙表現(xiàn)為語言記憶、學(xué)習(xí)能力、注意力、工作記憶和語言流利度受損。認(rèn)知障礙的發(fā)生與感染和全身炎癥的嚴(yán)重程度有關(guān)。包括注意力不集中、健忘癥、意識模糊、抑郁和疲勞在內(nèi)的癥狀統(tǒng)稱為“腦霧”。2020 年的一項(xiàng)研究表明，29% 的 COVID-19 康復(fù)者報(bào)告在感染后 6 個(gè)月內(nèi)存在“腦霧”。

? ? ? ? 它是怎樣造成的？COVID-19中神經(jīng)功能障礙的假定機(jī)制主要包括直接神經(jīng)浸潤，炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子釋放引起的神經(jīng)毒性以及低氧血癥。

檢測到SARS-CoV-2的病毒蛋白和RNA分散在死亡和存活患者的腦組織中，以及感染的K18-hACE2小鼠。此外，SARS-CoV-2可能利用嗅覺神經(jīng)元或其他束從周圍神經(jīng)系統(tǒng)或通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。免疫系統(tǒng)的改變可能是疲勞的原因，因?yàn)镾ARS-CoV-2可以通過嗅覺途徑到達(dá)下丘腦，從而導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，然后引起頭痛和疲勞。在K2-hACE18轉(zhuǎn)基因小鼠和倉鼠模型中檢測到SARS-CoV-2感染腦血管內(nèi)皮細(xì)胞并引起腦損傷，表明SARS-CoV-2穿過血腦屏障進(jìn)入大腦，并導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和炎癥反應(yīng)。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞增多癥的激活導(dǎo)致慢性腦炎，最終導(dǎo)致長期神經(jīng)功能障礙。此外，研究已經(jīng)確定了疲勞與線粒體功能障礙以及氧化應(yīng)激之間的關(guān)系。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能需要線粒體產(chǎn)生的高水平三磷酸腺苷（ATP）。受感染細(xì)胞的線粒體被劫持用于病毒復(fù)制和組裝，從而改變正常的細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)并導(dǎo)致氧化應(yīng)激。SARS-CoV-2感染被確定為在康復(fù)數(shù)月后誘導(dǎo)大腦微觀結(jié)構(gòu)變化，這種損傷與情緒和睡眠障礙有關(guān)，還可能導(dǎo)致偏頭痛和嗅覺/味覺喪失。然而，研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2 證明了其對脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞而不是神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的病毒傾向性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生物標(biāo)志物在康復(fù)時(shí)恢復(fù)正常，提示神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥不伴有神經(jīng)變性和星形細(xì)胞損傷。對具有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的 COVID-19 患者的腦脊液樣本通常進(jìn)行 SARS-CoV-2 RNA 陰性檢測。上述觀察表明，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不太可能由直接神經(jīng)侵襲驅(qū)動(dòng)?？寡趸傅哪承┻z傳變異，包括GST家族和NRF2，被確定為影響長期COVID神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)展。SARS-CoV-2感染引起的線粒體功能障礙導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝活動(dòng)下降，可能是免疫反應(yīng)失調(diào)和疲勞的原因。氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙被認(rèn)為與SARS-CoV-2感染后慢性疲勞的發(fā)展有關(guān)。

在講怎么治療之前，我們得了解一下線粒體。線粒體是細(xì)胞中ROS的主要生產(chǎn)者，這使得它容易受到氧化應(yīng)激引起的損害?？寡趸瘎┲委煟コ泻Φ淖杂苫?，以減輕氧化應(yīng)激和改善線粒體功能正在研究中。維生素 E、維生素 C 和輔酶 Q10 等抗氧化劑可清除自由基，被認(rèn)為是改善慢性疲勞的潛在方法。線粒體靶向泛醌（MitoQ）通過抑制小鼠模型中的ROS產(chǎn)生來減輕病毒感染，是長期COVID神經(jīng)系統(tǒng)受累的潛在治療方法。一項(xiàng)觀察性研究初步證據(jù)表明，基于抗氧化物質(zhì)的營養(yǎng)補(bǔ)充劑可減少 COVID-19 患者在康復(fù)時(shí)的慢性疲勞。

【后遺癥之?血管損傷】

SARS - COV -2也存在于心血管（ CV ）系統(tǒng)和其他組織中。因此， CV 損傷是大量 COVID -19死亡的原因之一 對300名 COVID -19惠者進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)凝血途徑和內(nèi)皮／脈管系統(tǒng)發(fā)生了變化。他們提出了血管和組織損傷與 SARS - CoV -2血漿病毒血癥之間的級聯(lián)反應(yīng)。 在一些 COVID -19患者的關(guān)鍵臨床觀察中還發(fā)現(xiàn)了包括高凝狀態(tài)、肺血管內(nèi)凝血、微血管病變、靜脈血栓栓塞（ VTE )或動(dòng)脈血栓形成以及內(nèi)皮功能障礙在內(nèi)的癥狀。 所有這些都表明 CV 系統(tǒng)參與了 COVID -19的癥狀。發(fā)現(xiàn)一些 COVID -19康復(fù)者仍有 CV 磁共振異常、靜脈血栓栓塞和其他血管異常，這表明血管受累是長期 COVID 的表型。在 COVID -19康復(fù)者中發(fā)現(xiàn)了由內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)活化引起的持續(xù)內(nèi)皮功能障礙，并在感染后6個(gè)月內(nèi)有所改善，但與健康個(gè)體相比仍然受損。

血管周圍心肌細(xì)胞和周細(xì)胞的直接病毒感染以及內(nèi)皮功能障礙是導(dǎo)致 COVID -19患者血管功能障礙的主要原因，ACE2對 CV 和免疫系統(tǒng)至關(guān)重要。 SARS - COV -2感染降低了膜ACE2的表達(dá)水平。ACE2反調(diào)節(jié)腎素．血管緊張素﹣醛固酮系統(tǒng)( RAAS )，可增強(qiáng)血管收縮。 RAAS 和激肽釋放酶系統(tǒng)的功能障礙，與 RAAS 相反的調(diào)節(jié)，歸因于 CV 并發(fā)癥和 sequalae 。在幸存的 COVID -19患者中，在內(nèi)皮細(xì)胞膜上觀察到多個(gè)直徑與 SARS - COV -2核衣殼相當(dāng)?shù)墓蓽?，這可能是由 SARS - CoV -2的復(fù)制滲透引起的。這種損傷增加了細(xì)胞的通透性，導(dǎo)致組織水腫、炎癥、血小板活化和血栓形成增強(qiáng)。此外，內(nèi)皮功能障礙與肺部并發(fā)癥和其他器質(zhì)性損傷有關(guān)。B1SARS- CoV -2感染誘導(dǎo)的高度促炎細(xì)胞因子反應(yīng)可引起內(nèi)皮功能障礙。例如，腫瘤壞死因子（ TNF )- α和白細(xì)胞介素（ IL )-1β等細(xì)胞因子對內(nèi)皮具有促炎作用，可能參與 COVID -19的血管功能障礙，導(dǎo)致凝血功能障礙。持續(xù)性內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙超過2個(gè)月與急性期反應(yīng)或中性粒細(xì)胞細(xì)胞外陷阱的形成無關(guān)，并且與凝血酶的產(chǎn)生增強(qiáng)有關(guān)。凝血酶可能在內(nèi)皮細(xì)胞的持續(xù)活化中發(fā)揮作用。覆蓋內(nèi)皮細(xì)胞管腔表面的內(nèi)皮糖（ eGC ）有助于維持血管穩(wěn)態(tài)，而在危重患者的早期觀察到明顯的 eGC 破壞，這也可能是嚴(yán)重 COVID -19后期廣泛內(nèi)皮損傷的潛在關(guān)鍵標(biāo)志物。 COVID -19引起的 CV 系統(tǒng)損傷可能會(huì)因微血管阻塞而進(jìn)一步損害心臟，或發(fā)展為多發(fā)性異常腦栓塞或缺血性卒中。

因此， CV 損傷的監(jiān)測和干預(yù)可能會(huì)減少長期 COVID ，包括 C 反應(yīng)蛋白、鐵蛋白、 D ﹣二聚體和降鈣素原在內(nèi)的生物標(biāo)志物可能有助于確定血栓形成和血管性長新冠。抗凝劑通常用于預(yù)防和治療靜脈或動(dòng)脈血栓栓塞，如肝素。除了抗凝作用外，肝素還具有額外的抗炎潛力，并可能影響 COVID -19患者的臨床進(jìn)展。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，接受肝素預(yù)防血栓的 COVID -19患者很少出現(xiàn)明顯的彌散性血管內(nèi)凝血。此外，病例報(bào)告的結(jié)果表明，內(nèi)皮損傷和異常免疫反應(yīng)的發(fā)展與組胺釋放有關(guān)，據(jù)報(bào)道，服用抗組胺藥可以緩解長期 COVID 癥狀。組胺拮抗劑干預(yù)可為出現(xiàn)血管后遺癥的患者提供治療。

【后遺癥之?心臟損傷】

? ? ? ?心肌損傷是早期 COVID -19患者普遍存在的并發(fā)癥和后逾癥， 可通過心電圖儀，心臟磁共振和生物標(biāo)志物檢測確定。病毒感染是心肌炎的重要原因之一， 在19年上半年之前，近一半的新冠患者被診斷出患有心肌損傷，COVID-19感染后的持續(xù)性心肌損傷表現(xiàn)為心肌中炎癥細(xì)胞的積累， 血清肌鈣蛋白持續(xù)升高， 心室射血分?jǐn)?shù)低， 和心電圖異常。

? ? ? ?住院的 COVID -19患者與心臟損傷的高發(fā)生率相關(guān)，在長期 COVID 癥狀康復(fù)的患者中，有一半在感染期間有心肌損傷， 持續(xù)性心肌損傷的發(fā)生率是可變的。一項(xiàng)研究報(bào)告稱，近60%的康復(fù)患者患有持續(xù)性（2個(gè)月）心肌炎癥， 而其他研究發(fā)現(xiàn)，一小部分患者在感染后2個(gè)月仍然存在心臟炎癥，癥狀隨后緩解或消退，具有不同敏感性和研究設(shè)計(jì)的診斷測試可能會(huì)導(dǎo)致不同研究中心臟異常的患病率不同，在感染 COVID -19的健康年輕人中，康復(fù)后心臟受累的患病率較低。有實(shí)驗(yàn)對19名 COVID -2020運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究表明，只有不到3%的人經(jīng)歷過長期心臟受累。其他研究也顯示了類似的結(jié)果,表明從 COVID -19康復(fù)的健康年輕患者中持續(xù)心臟受累的患病率較低。

? ? ? ? 針對心肌損傷的癥狀，提出了感染急性期的三種主要機(jī)制。(1）心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的直接病毒感染。 SARS - CoV -2在體外感染人心肌細(xì)胞，感染后在活人心臟切片中檢測到病毒顆粒。ACE2的正常表達(dá)對心臟功能至關(guān)重要， SARS - CoV -2感染對心肌細(xì)胞的損傷可能在 mRNA 和蛋白質(zhì)水平下調(diào)膜ACE2表達(dá)，從而導(dǎo)致心肌異常。(2）微血管 栓形成的心肌缺血。(3）病毒感染引起的全身炎癥激活，間接導(dǎo)致心臟損傷。在非感染性 COVID -2恢復(fù)期中檢測到 SARS - COV -19的 RNA 片段， RNA 片段作為抗原可以導(dǎo)致身體免疫力的持續(xù)激活。

? ? ? ?缺乏關(guān)于急性后心臟異常的潛在治療方法的報(bào)告。慢性心臟異常的管理可以根據(jù)不同國家的官方指南進(jìn)行，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和 Ang 受體阻滯劑，用作降壓藥，保護(hù) CV 系統(tǒng)，推薦用于治療急性和慢性 CV 異常的 COVID -19恢復(fù)期。ACE2激活劑被證明可以通過抑制自發(fā)性高血壓的腎臟和心臟纖維化來改善心臟功能。其他療法，如抗炎療法和 RAAS 療法，正在臨床試驗(yàn)中。除藥物干預(yù)外，建議無癥狀心臟異常的 COVID -19康復(fù)者在康復(fù)時(shí)避免劇烈運(yùn)動(dòng)，這些患者需要較少的藥物干預(yù)。

【后遺癥之?腸道損傷】

胃腸道（ GI ）癥狀是 COVID -19的主要肺外表現(xiàn)，如腹瀉、嘔吐和腹痛，發(fā)病率在40%-60%之間。 女性患者胃腸道癥狀的患病率顯著高于男性患者。 在 COVID-20患者的小腸上皮細(xì)胞中檢測到 SARS -CoV -19。COVID-19患者的腸道微生物群組成與健康和HLN1感染者的腸道微生物群組成不同。 一些入院時(shí)有腸道癥狀的 COVID -19患者在1-2個(gè)月后仍保持癥狀且腸道表型未恢復(fù)。 在 COVID -19患者的糞便中觀察到持續(xù)高水平的苯乙酰谷氨酰胺、尿酸等。這些是微生物衍生的有害代謝物， 表明從 COVID -19康復(fù)的患者中腸道穩(wěn)態(tài)素亂。 COVID -19患者腸道微生物群的變化可能在疾病消退后持續(xù)6個(gè)月，表現(xiàn)為腸道微生物多樣性的減少和雙歧桿菌（一種有益的腸道共生）的相對豐度。 重癥 COVID -19患者在康復(fù)時(shí)表現(xiàn)出較低的微生物群多樣性。

盡管抗生素給藥可能是某些患者的治療方案，但數(shù)據(jù)表明，使用抗生素不會(huì)影響感染后6個(gè)月的腸道微生物分布。 腸道 SARS - COV -2感染導(dǎo)致患者腸道中 IL -18（一種炎性細(xì)胞因子）水平升高，這表明腸道微生物群生態(tài)的改變可能與 SARS - CoV -2誘導(dǎo)的腸道炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生直接相關(guān)。 在患有炎癥性多系統(tǒng)綜合征的兒童 COVID -19患者中，感染期間可能會(huì)出現(xiàn)腹水、腹痛、腸壁增厚和腸系膜炎癥等腸道癥狀，感染后2個(gè)月內(nèi)上述癥狀逐漸緩解消退， 肺﹣腸軸是近年來提出的雙向途徑，兩個(gè)系統(tǒng)通過免疫信號分子相互作用，肺部受累常與慢性胃腸道疾病同時(shí)發(fā)生。 研究表明，腸道微生物豐富度未恢復(fù)的患者在感染 SARS - COV -6個(gè)月后伴有肺功能下降。同樣，感染后2個(gè)月仍有呼吸系統(tǒng)受累的患者腸道微生物譜發(fā)生了改變并降低了多樣性。 此外，有胃腸道癥狀的患者嗅覺或味覺喪失、疲勞和肌痛的發(fā)生率更高。COVID-19期間和之后腸道的急性損傷和長期生態(tài)變化可能是由于回腸和結(jié)腸中高度表達(dá)ACE2受體的可吸收腸道細(xì)胞直接感染引起的，導(dǎo)致腸細(xì)胞損傷和隨后的腸道微生態(tài)改變。

臨床試驗(yàn)證明，益生菌和益生元具有構(gòu)建腸道環(huán)境的潛力， 并可能有助于改善急性和慢性腸道癥狀。 膳食纖維是腸道微生物的理想碳源，增加膳食纖維的攝入可以調(diào)節(jié)和改善微生物群的多樣性。此外，補(bǔ)充抗炎細(xì)菌被認(rèn)為可以加速 COVID -19后腸道微生物群的恢復(fù)。