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醫(yī)藥生物行業(yè)報告：降糖GLP-1藥物及上游產(chǎn)業(yè)鏈價值分析

2023-08-04 14:39 作者:報告派 0人讀過 | 我要投稿

報告出品方：西部證券

以下為報告原文節(jié)選

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一、降糖減肥GLP-1產(chǎn)品市場規(guī)模

1.1 GLP-1藥物市場規(guī)模

GLP-1 藥物具備強(qiáng)效降糖療效，與現(xiàn)有臨床常用口服藥物相比，GLP-1 沒有低血糖和體重增加副作用，相反顯示較好得減重效果。2020 年全球 GLP-1 藥物市場規(guī)模約 131 億美元，主要由諾和諾德和禮來占領(lǐng)，兩家公司合計占比 95%左右。未來長效 GLP-1 藥物市場規(guī)模將快速擴(kuò)增，預(yù)計 2025 年全球 GLP-1 藥物市場規(guī)模將增至 282 億美元，2030 年增至 407 億美元。

1.2 全球主流GLP-1藥物銷售情況

2022 年司美格魯肽合計銷售約 109 億美元，同比增長 80%左右，其中糖尿病用 Ozempic銷售額約 84.65 億美元，口服劑型 Rybelsus 銷售額 16 億美元，同比大幅增長 118%；減肥劑型 Wegovy 銷售額 8.74 億美元，同比增長 292%。2022 年主流 GLP-1 藥物在減肥適應(yīng)癥的快速放量，銷售額達(dá) 24 億美元左右。

GLP-1 藥物增長超預(yù)期，海外巨頭諾和諾德與禮來均上調(diào) 23 年全年業(yè)績預(yù)期。2023 年 4月 13 日諾和諾德宣布上調(diào) 2023 年營收和利潤的增長預(yù)期，由于司美格魯肽在第一季度的收入增長大大超過了之前的預(yù)期，諾和諾德預(yù)計按固定匯率計算的全年營收將增長 24%至 30%，此前為 13%至 19%，全年經(jīng)營利潤將增長 28%至 34%，此前為 13%至 19%。
2023 年 4 月 17 日，禮來第一季度營收 69.6 億美元，超預(yù)期的 68.7 億美元，公司之前23 年全年收入預(yù)測介于 303 億美元-308 億美元之間，上調(diào)為 312-317 億美元，同時將全年非會計準(zhǔn)則每股盈目標(biāo) 8.35-8.55 美元，向上修正為 8.65-8.85 美元。
1.3 GLP-1藥物在糖尿病領(lǐng)域份額提升，且為減肥適應(yīng)癥主流研究方向

國內(nèi) GLP-1 于糖尿病用藥處于發(fā)展早期，提升潛力大。從藥物市占率上來看我國糖尿病藥物市場和全球市場的銷售結(jié)構(gòu)存在明顯差異，國內(nèi)目前雙胍類，磺脲類和α-糖苷酶抑制劑等已上市幾十年的傳統(tǒng)口服藥仍為主流，而在全球范圍內(nèi)以 GLP-1，DPP-4 抑制劑，SGLT-2 抑制劑新型藥物為代表，這些新型藥物進(jìn)入國內(nèi)時間較晚，在國內(nèi)仍處于萌芽階段具有較大提升空間。

GLP-1 減重等多適應(yīng)癥拓展，持續(xù)打開潛在市場空間。從治療譜來看，GLP-1 偏前線治療，使用人數(shù)更廣，目前 GLP-1 在所有降糖藥中使用的患者比例不高，但銷售額占比凸顯。此外，除糖尿病市場外 GLP-不斷開拓減重、NASH、CKD、AD 等新的適應(yīng)證，在減重上臨床數(shù)據(jù)顯示 GLP-1 效果佳，如已上市司美格魯肽 68 周內(nèi)減輕體重 18.2%，替爾泊肽 72 周減輕體重 22.5%，隨著 GLP-1 的放量以及適應(yīng)癥擴(kuò)展，未來或仍將有較大的潛在市場空間。

二、GLP-1藥物開發(fā)思路及研究成果

2.1 GLP-1的發(fā)現(xiàn)歷程

GLP-1 主要由位于回腸和結(jié)腸的 L 細(xì)胞合成和分泌，作用是通過特異受體介導(dǎo)的，作用于體內(nèi)多個部位胰腺α和β細(xì)胞，胃腸道，中樞神經(jīng)及心臟等。（1）1932 年首次提出“腸促胰素”概念，是可降低血糖但不會引起胰腺外分泌的腸道上端黏膜提取物；（2）1964-1967 年研究發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖刺激胰島素分泌反應(yīng)效應(yīng)大于靜脈注射葡萄糖，這種額外效應(yīng)稱為“腸促胰素效應(yīng)”且這種效應(yīng)產(chǎn)生的胰島素占進(jìn)食后胰島素總量的 60%左右；（3）1985 年從腸粘膜中分離提取胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），具有葡萄糖依賴性；（4）1986年發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者腸促胰素作用減退，研究表明空腹?fàn)顟B(tài)下分別給予患者GLP-1或安慰劑，患者空腹血糖水平在 4h 后變?yōu)檎?，而在血糖正常后即使持續(xù)輸注 GLP-1，患者的胰島素水平不會繼續(xù)升高從而避免了低血糖的發(fā)生。

天然 GLP-1 體內(nèi)半衰期極短，分泌 2-3min 就會被二肽基肽酶 DDP4 降解，即使外源性給與 GLP-1，同樣會被降解。天然 GLP-1 由胃腸道 L-細(xì)胞分泌，由 31 個氨基酸組成的肽鏈，通過進(jìn)食反應(yīng)分泌（直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激）。

2.2 GLP-1開發(fā)思路（一）：“節(jié)流”

GLP-1 藥物開發(fā)重點在解決天然 GLP-1 半衰期短的問題，提高 GLP-1（類似物）濃度和作用時間?？赏ㄟ^以下結(jié)構(gòu)改造途徑：（1）制成緩釋試劑：PEG 化，微球制劑；（2）與白蛋白結(jié)合，白蛋白是血漿中含量最高的一種蛋白質(zhì)，白蛋白上有與脂肪酸結(jié)合的 11 個位點，基于此可在 GLP-1 上引入脂肪酸鏈，GLP-1 N 端對與受體結(jié)合非常重要，因此選擇在靠近 C 端的位子引入脂肪酸，對脂肪酸長度研究，發(fā)現(xiàn)更長的碳鏈可以帶來更強(qiáng)的結(jié)合，并確定 C16 和 C18 的脂肪酸最佳。

2.3 GLP-1開發(fā)思路（二）：多靶點研究

GLP-1 的信號通路：受體 GLP-1R 包含 130 個氨基酸長的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（ECD），該結(jié)構(gòu)域結(jié)合 GLP-1 的 C 末端螺旋部分，啟動肽受體的相互作用。GLP-1 的 N 末端部分域受體的跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞外環(huán)更加緊密作用，進(jìn)而穩(wěn)定 GLP-1R 的活性構(gòu)象以觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號激活。GLP-1R 激活后通過 Gs 蛋白促進(jìn) cAMP 的產(chǎn)生進(jìn)而促進(jìn)葡萄糖刺激胰島素分泌。

GIP 信號通路：GIP 全稱是葡萄糖依賴性促胰島素肽，由位于小腸近端的 K 細(xì)胞分泌，42個氨基酸殘基組成的多肽分子，GIP 是第一個被發(fā)現(xiàn)的腸促胰素，在人體的腸促胰素效應(yīng)中 GIP 占比達(dá)到 2/3，高于 GLP-1。飲食中的碳水化合物和脂肪都是人體 GIP 分泌的有效刺激物，GIP 把人體營養(yǎng)素攝入的信號分別傳遞給β細(xì)胞，α細(xì)胞直接調(diào)控機(jī)體的代謝，對于α和β細(xì)胞調(diào)節(jié)作用的比例，與攝入的營養(yǎng)物質(zhì)成分相關(guān)，如果人體攝入的營養(yǎng)物質(zhì)是以碳水化合物為主，GIP會起到直接作用被β細(xì)胞所感知，提高β細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平，呈現(xiàn)葡萄糖依賴性的促進(jìn)β細(xì)胞的胰島素分泌。

GCGR 信號通路：GCGR 是胰高血糖素受體，主要存在于肝臟，胰高血糖激活 GCGR 在體內(nèi)調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖合成和分解代謝，從而維持體內(nèi)血糖濃度?！禤ancreatic alpha cell glucagon–liver FGF21 axis regulates beta cell regeneration in a mouse model of type 2diabetes》研究表明阻滯胰高糖素及其受體通路是改善糖尿病和胰島β細(xì)胞再生的一種新機(jī)制，并提出肝臟來源的 FGF21 是β細(xì)胞再生的一種重要調(diào)節(jié)因子。

FGF21 靶點：成纖維細(xì)胞生長因子 21（FGF21）主要分泌部位在肝臟，早期研究表明FGF21 是一種有效的代謝調(diào)節(jié)因子，可刺激脂肪細(xì)胞中的葡萄糖攝取，阻斷轉(zhuǎn)基因動物的肥胖性發(fā)育以及抑制高血糖癥和高脂血癥。該靶點的挑戰(zhàn)主要在于天然 FGF21 分子量小，易聚集及 C 端不穩(wěn)定，其半衰期短暫，體內(nèi)生物利用度低，大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)相對困難，制約了其成藥性。
2.4 GLP-1研究成果（一）：利拉魯肽 — 解決半衰期短

利拉魯肽：每日注射 1 次，半衰期 13h，97%氨基酸序列與人 GLP-1 同源，通過?；c白蛋白結(jié)合形成穩(wěn)定的七聚體，從皮下組織緩慢吸收；不被 DPP-4 降解；不從腎臟過濾；低血糖水平不誘導(dǎo)胰島素分泌，不抑制胰高血糖素分泌；對胰腺β細(xì)胞多重積極作用，可改善第一時相胰島素分泌和β細(xì)胞最大胰島素分泌能力。國內(nèi)化合物專利 2017 年到期，美國和歐洲市場專利于 2023 年到期。2017 年以 410 元/支進(jìn)入醫(yī)保（降價 48%），2019年續(xù)約成功。

2.5 GLP-1研究成果（二）：司美格魯肽 — 一周一次注射給藥

司美格魯肽：（1）糖尿?。航档脱亲饔脙?yōu)異，且顯著改善心血管結(jié)局。SUSTAIN 系列試驗中，司美格魯肽分別與西格列汀、甘精胰島素進(jìn)行了頭對頭試驗，觀察到更顯著的糖化血紅蛋白降低百分比及體重減輕百分比。此外，包括全球 56004 例患者的 7 項大型臨床研究薈萃分析顯示，GLP?1RA 降低 3P?MACE（心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中復(fù)合事件）12%，且未觀察到嚴(yán)重低血糖、胰腺癌及胰腺炎風(fēng)險增加；（2）減肥：使用 68 周最高平均減重達(dá) 18.2%；（3）口服劑型：每日一次的口服制劑，其中含有促進(jìn)吸收的賦形劑 SNAC。

2.6 GLP-1研究成果（三）：替爾泊肽 — 多靶點

禮來替爾泊肽 SURPASS-2 研究表明，降糖效果優(yōu)于司美格魯肽。SURPASS-2 臨床試驗設(shè)計為期 40 周隨機(jī)對照，共計 1879 名患者入組，以 1：1：1：1 分配至替爾泊肽5mg/10mg/15mg 和司美格魯肽 1mg，三個劑量（5/10/15mg）替爾泊肽均實現(xiàn) HbA1c統(tǒng)計學(xué)顯著優(yōu)于司美格魯肽，不良反應(yīng)和司美格魯肽組相似，以惡心，腹瀉，嘔吐多見。
禮來替爾泊肽 SURMOUNT-1 研究表明，72 周治療組患者平均減重最高達(dá) 22.5%（24 公斤）。該臨床 3 期試驗入組不伴有糖尿病的肥胖患者平均體重為 104.8 公斤，平均 BMI 為38.0kg/m2，94.5%的受試者 BMI≥30kg/m2。每周 1 次皮下注射后，第 12 周 15mg 劑量組患者平均減重約 8%，第 36 周減重約 16%，第 72 周替爾泊肽(5mg, 10mg, 15mg)治療組患者平均減重最高達(dá)到 22.5% (24kg)。2023 年 4 月 21 日，禮來正式注冊替爾泊肽新的臨床 3b 期臨床試驗（SURMOUNT-5），評估替爾對比司美格魯肽（2.4mg）在成人肥胖或超重且伴有相關(guān)并發(fā)癥患者中的有效性和安全性。

2.7 GLP-1研究成果（四）：口服劑型

目前 GLP-1 藥物口服劑型僅諾和諾德 Rybelsus 獲批，每日一次口服給藥，Rybelsus 在 3期臨床試驗中（PIONEER 系列試驗）體現(xiàn)出相較于西格列汀、恩格列凈以及利拉魯肽和度拉糖肽等 GLP-1 注射液更優(yōu)的控制血糖能力，在不同病程及血糖基線的糖尿病患者人群中，口服司美格魯肽患者的 HbA1c 降低幅度在 1.0-1.4%之間；Rybelsus 14mg 減重最可以達(dá) 4.1kg（降幅約為 4.7%）。

2018 年禮來以 5000 萬美元首付款從日本 Chugai 公司買入口服小分子 GLP-1R 激動劑Orfoglipron，此前禮來公布的 2 期結(jié)構(gòu)顯示，對于不伴有 TDM2 的肥胖患者而言，Orforglipron 在第 36 周（9 個月）能使患者體重減輕 14%-15%，對于伴有 TDM2 肥胖患者，在第 26 周（半年左右）能減重 9.6%。

目前禮來針對口服膠囊口服小分子 Orforglipron 已開展兩項臨床 3 期試驗，其中 ATTAIN-1計劃入組 3000 人， ATTAIN-2 入組 1500 人，主要重點均為第 72 周體重與基線相比的百分比變化。

2.8 GLP-1研究成果（五）：其他適應(yīng)癥探索匯總

2.8.1 減肥適應(yīng)癥

2.8.2 心血管風(fēng)險

研究表明 GLP-1 RA 可能通過抑制炎癥、抑制氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能等從而抑制動脈硬化進(jìn)程，進(jìn)一步減少 ASCVD 所致終末心腦血管事件發(fā)生，減少心血管死亡。目前 GLP-1已上市藥物利拉魯肽，司美格魯肽，度拉糖肽均已報批降低心血管風(fēng)險適應(yīng)癥，禮來替爾泊肽及口服制劑 Orforglipron 在該適應(yīng)癥進(jìn)展處于臨床 3 期中。

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