多肽介導(dǎo)靶向的藥物納米制劑是將多肽靶向分子引入納米載體表面的一種主動(dòng)靶向藥物制劑，可增加藥物到達(dá)腫瘤組織和導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞的量，實(shí)現(xiàn)有效治療腫瘤的目標(biāo)。

而納米制劑是一類新型藥物制劑，粒徑范圍在10 ～ 1 000 nm，藥物可以溶解、分散或化學(xué)鍵合等方式載入其中,具有較好的溶解性、較高的生物利用度、緩控釋和腫瘤靶向性等特點(diǎn)。

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納米載體靜脈注射進(jìn)入血液循環(huán)后，可與血液成分如血漿球蛋白、補(bǔ)體成分、紅細(xì)胞或血小板發(fā)生相互作用，引發(fā)炎癥反應(yīng)；或作為免疫原誘發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，甚至觸發(fā)超敏反應(yīng)。

以c(RGDyK)為模型多肽靶向分子，可修飾于脂質(zhì)體表面，系統(tǒng)研究了多肽介導(dǎo)靶向納米制劑的免疫原性及相關(guān)機(jī)制。

c(RGDyK)修飾脂質(zhì)體靜注后生產(chǎn)大量抗體，重復(fù)注射導(dǎo)致其與抗體形成的免疫復(fù)合物在肝、腎和肺組織沉積，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，釋放過敏反應(yīng)素和細(xì)胞因子，引發(fā)毛細(xì)血管滲漏、肺泡蛋白沉積、炎癥細(xì)胞浸潤、腎臟和肝臟充血等超敏反應(yīng)，導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)體溫過低或死亡。

研究表明，c(RGDyK) 修飾脂質(zhì)體的免疫原性源自于c(RGDyK)-PEG-DSPE，最終引發(fā)危及生命的嚴(yán)重毒性反應(yīng)，但c(RGDyK)本身無誘導(dǎo)免疫應(yīng)答能力。

免疫復(fù)合物在肝、腎、肺的大量沉積及短時(shí)間內(nèi)補(bǔ)體的激活、過敏毒素C5a 及血清細(xì)胞因子的大量釋放現(xiàn)象提示，c(RGDyK) 修飾脂質(zhì)體引發(fā)的毒性反應(yīng)為免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的IgE非依賴型急性全身過敏反應(yīng)。

單次注射或反復(fù)注射試驗(yàn)表明，c(RGDyK) 修飾脂質(zhì)體的特異性IgG及IgM 抗體均于d4 ～ d7 達(dá)到分泌高峰，且IgG在引發(fā)小鼠的超敏反應(yīng)中起決定作用?？贵w分型試驗(yàn)確定c(RGDyK)修飾脂質(zhì)體特異性IgG 抗體的主要亞型為IgG3，且抗體產(chǎn)生速度快，提示c(RGDyK) 修飾脂質(zhì)體屬于T 細(xì)胞非依賴型-2 類(TI-2) 抗原。

而且，c(RGDyK)修飾脂質(zhì)體的免疫毒性與多肽環(huán)化結(jié)構(gòu)和RGD 序列密切相關(guān)，小鼠品系、c(RGDyK) 修飾比例、脂質(zhì)體注射劑量和mPEG2000-DSPE 修飾比例的調(diào)整均難以消除c(RGDyK) 修飾脂質(zhì)體的免疫原性。

體內(nèi)原位腦膠質(zhì)瘤的靶向性結(jié)果表明：腦部腫瘤靶向脂質(zhì)體的免疫原性會(huì)影響其體內(nèi)分布、清除及腦膠質(zhì)瘤靶向蓄積，從而減弱其載藥后的靶向治療效果。

同時(shí)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞毒類化療藥物會(huì)掩蓋c(RGDyK)修飾脂質(zhì)體可能存在的免疫原性，但在用于遞送腫瘤細(xì)胞特異性好、正常組織不良反應(yīng)小的分子靶向藥物時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)安全性問題。

多肽修飾脂質(zhì)體相關(guān)定制：

DSPE-PEG-抗腫瘤活性肽NGR-CD13

DSPE-PEG-CRNGRGPDC

DSPE-PEG-iNGR 磷脂-聚乙二醇-多肽iNGR

FAL多肽修飾陽離子脂質(zhì)體 DSPE-PEG-FAL

FL多肽修飾陽離子脂質(zhì)體 DSPE-PEG-FL

DSPE-PEG-多肽pHLIP 低pH插入肽

DSPE-PEG-C(RGDyK)環(huán)狀多肽配體

DSPE-PEG2000-D4（D4:EGFR的小分子多肽配體）

DSPE-PEG2000-靶向性多肽片段RLT

靶向性磷脂DSPE-PEG5000-LTV多肽

DSPE-PEG(2k)-β片層阻斷肽LPFFD

神經(jīng)氈蛋白-1配體多肽-聚乙二醇-磷脂

RPAKPAR序列多肽-聚乙二醇-磷脂(PEG分子量為400-8000）

DSPE-PEG-RPAKPAR多肽

DSPE-PEG2000-神經(jīng)生長因子NGF（蛋白多肽類）

DPPE-PEG-Polypeptide（抗PSMA多肽)

DPPE-PEG-抗PSMA多肽

DSPE-PEG2000-Rho-RPARPAR?

DSPE-PEG-膠束(GE11-DM)

DSPE-PEG-PVTRPPR磷脂-聚乙二醇-PVTRPPR多肽

DSPE-PEG-T7肽(腦腫瘤靶向肽） T7肽-聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺

DSPE-PEG-R9? 磷脂-聚乙二醇-細(xì)胞穿透肽

DSPE-PEG-ADH1 環(huán)五肽‐聚乙二醇‐磷脂DSPE-PEG2000-ADH1

DSPE-PEG-Cn肽 磷脂-聚乙二醇-穿膜抗炎肽（cn）

DSPE-PEG3400-SPA?

PH1-PEG-DSPE磷脂-聚乙二醇-PH1多肽配體DSPE-PEG-PH1

DSPE-PEG-PH2 磷脂-聚乙二醇-PH2多肽配體

DSPE-PEG-TxID海洋肽藥物 α-芋螺毒素TxID? ? ?

DSPE-PEG-TR短肽

DSPE-PEG-VAP磷脂-聚乙二醇-伐普肽(Vapreotide,VAP)

c(RGDDYK)-PEG3400-DSPE

DCDX-PEG-DSPE腦靶向分子-D型多肽

LyP-1-PEG3400-DSPE 環(huán)肽LyP-1修飾的脂質(zhì)體

c(RGDyK)-pHA-PEG-DSPE

多功能靶向材料(pHA:羥基苯甲酸)c(RGDyK)-pHA 多肽

MC-DA7R-PEG-DSPE 脂質(zhì)體遞藥

MC-PEG-DSPE

DA7R-PEG-DSPE?

DSPE-PEG-M2pep

GLP-1-PEG-DSPE胰高血糖素樣肽-1

HP2-PEG2000-DSPE

D-FNB肽-PEG3400-DSPE

靶向細(xì)胞穿透肽CPPs-PEG-DSPE

DSPE-PEG-CGKRKb靶向多肽

蜂毒明肽(apamin)apamin-PEG-DSPE

TMT-PEG-DSPE腫瘤轉(zhuǎn)移靶向肽(TMT)偶聯(lián)PEG-DSPE

DSPE-PEG2000-靶向穿透肽BR2

PCM心肌細(xì)胞特異性靶向肽DSPE-PEG2000-PCM

DSPE-PEG-StA-R8改性穿膜肽

DSPE-PEG-CD133

γ-Folate-PEG-DSPE

多肽固相合成γ-Folate-Cys偶聯(lián)PEG-DSPE

γ-Folate-PEG-DSPE-DOX

R8PLP/Tf-PEG-DSPE

DSPE-PEG2000-Oct

DSPE-PEG2000-ACPP細(xì)胞穿膜肽

DSPE-PEG2000-YSA肽

AEYLR小肽修飾脂質(zhì)體

光響應(yīng)性細(xì)胞穿透肽pCPP-PEG-DSPE

Sc Fv-PEG2000-DSPE

DSPE-PEG-ATWLPPR配體寡肽

DSPE-PEG2000-CpG抗原肽

DSPE-PEG-RDP

DSPE-PEG-D-PMIα(D型多肽)

DMPE-PEG5000-pCF1-CFTR

DMPE-PEG-PDGFR-beta

DSPE-PEG-CSF多肽

DSPE-PEG-An1多肽

DSPE-PEG-RMP-7緩激肽

DSPE-PEG2000-B6細(xì)胞穿透肽B6

LCDX-PEG-DSPE 磷脂-聚乙二醇-L型多肽LCDX

DSPE-PEG3500-AGYLL-GHINLHHLAHL(Aib)HHIL多肽

DSPE-PEG-GNGRGGYC

DSPE-PEG-GNGRGGVRSSSRTPSDKYC?

HE2-PEG2000-DSPE磷脂-聚乙二醇-多肽

DSPE-PEG-FGF-21多肽

DSPE-PEG-ApoL1多肽

生長調(diào)節(jié)因子多肽GRF-PEG-DSPE

多肽藥物T-20-PEG-DSPE

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