——ICBs的發(fā)展歷程回顧——

腫瘤的免疫治療，是近百年來的科學(xué)主題之一。在過去30年中，出現(xiàn)了幾種成功的癌癥免疫療法，如IL-2和干擾素-α（IFN-α）。然而，真正帶來腫瘤免疫治療快速發(fā)展的里程碑事件是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的上市。將腫瘤治療時(shí)代帶入免疫治療時(shí)代，成為手術(shù)、放療、化療和靶向治療后，又一種有效的腫瘤治療手段。

ICBs發(fā)展歷程

第一款上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，是2011年上市的抗CTLA-4單抗-伊匹木單抗。后續(xù)，多款抗PD-1單抗及抗PD-L1單抗陸續(xù)上市，改寫了諸多腫瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

圖1.?免疫療法發(fā)展的里程碑事件

Fc段介導(dǎo)的功能

腫瘤抗體藥物的作用機(jī)制是較多的。靶細(xì)胞為腫瘤細(xì)胞的抗體藥物，一般采用的抗體亞型基本是IgG1型的，通過特異性結(jié)合癌細(xì)胞上的靶點(diǎn)和結(jié)合效應(yīng)細(xì)胞表面的Fc受體，可激活免疫效應(yīng)器功能，如抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP）和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（CDC）。抗體還可以通過靶向癌細(xì)胞表面的可溶性配體或其受體，阻斷它們之間的相互作用。

圖2. 抗體藥物的多種作用機(jī)制

但由于PD-1抗體結(jié)合的靶細(xì)胞是T細(xì)胞，是不希望IgG1亞型抗體的Fc段介導(dǎo)的ADCC等效應(yīng)發(fā)揮效果，清除原本想要激活的靶細(xì)胞，即T細(xì)胞。所以常采用IgG4亞型。

圖3. 抗體亞型比較

抗PD-(L)1單抗的亞型選擇

在此對(duì)于抗PD-(L)1單抗的主要抗體亞型及抗體改造技術(shù)綜述如下：

圖4. 亞型的選擇

由于抗PD-L1單抗，主要結(jié)合的是表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞，是希望Fc段能夠介導(dǎo)ADCC效應(yīng)的，所以采用的是IgG1亞型。

圖5. 派安普利單抗結(jié)合模型

當(dāng)然，也有一個(gè)例外，康方生物自主研發(fā)的抗PD-1單抗，采用的亞型就是IgG1型，通過Fc段的工程化改造，去除了ADCC、ADCP和CDC效應(yīng)。晶體衍射分析顯示派安普利單抗可以與人PD-1的N-58糖基化位點(diǎn)結(jié)合，這可以使得派安普利單抗與PD-1的解離更加緩慢。因此，與納武利尤單抗(2.43E-04/s)和帕博利珠單抗(2.80E-04/s)相比，派安普利單抗(9.51E-05/s)顯示出更慢的解離速率。在此做一個(gè)說明。

圖6.?Fcγ受體在抗CTLA4功能中的作用

抗CTLA-4單抗的亞型選擇

在體內(nèi)，不僅具有腫瘤細(xì)胞識(shí)別和毒殺效果的效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）會(huì)表達(dá)CTLA-4，在腫瘤微環(huán)境中具有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）也會(huì)表達(dá)CTLA-4。

理論上，伊匹木單抗結(jié)合CTLA-4靶點(diǎn)后，單核細(xì)胞（或其他髓系細(xì)胞類型）或自然殺傷（NK）細(xì)胞上的Fcγ受體的激活會(huì)導(dǎo)致Treg細(xì)胞的耗竭（左），在Teff細(xì)胞中，抗原呈遞細(xì)胞（APC）上的FcγR受托能夠結(jié)合伊匹木單抗，阻斷CTLA-4靶點(diǎn)，T細(xì)胞受體（TCR）能夠識(shí)別主要組織相容性復(fù)合物-抗原肽復(fù)合物（MHC–Ag），導(dǎo)致T細(xì)胞活性增強(qiáng)。

此時(shí)，對(duì)于伊匹木單抗，亞型的選擇就比較糾結(jié)了。最終選擇的是IgG1亞型。而另一款跟伊匹木單抗同期上臨床的抗CTLA-4單抗——Tremelimumab，采用的是IgG2亞型。

有關(guān)于CTLA-4靶點(diǎn)的爭議，本號(hào)多篇文章進(jìn)行過梳理。

從今年的ASCO-GI會(huì)議上公布的HIMALAYA研究數(shù)據(jù)來看，我們是可以得出，起始劑量的Treme應(yīng)用一針之后，是能夠明顯帶來長生存獲益的，但ORR數(shù)據(jù)不如可樂組合，這也是可預(yù)見的。

那此時(shí)，這樣的數(shù)據(jù)似乎在支持詹姆斯經(jīng)典的CTLA-4的主要作用是來源于淋巴結(jié)內(nèi)。當(dāng)然是個(gè)人觀點(diǎn)，不足為信。Treme（IgG2亞型，弱ADCC效應(yīng)）與伊匹木單抗（IgG1亞型，強(qiáng)ADCC效應(yīng)）同期上臨床，伊匹木單抗早已經(jīng)上市，Treme卻一直未能單藥上市。直到在異質(zhì)性很高的肝癌領(lǐng)域取得突破。相較于伊匹木單抗宣傳的不僅在淋巴結(jié)內(nèi)解除CTLA-4靶點(diǎn)的免疫剎車作用，在腫瘤微環(huán)境中還能通過Fc段介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)去殺死具有免疫抑制作用，同樣表達(dá)CTLA-4靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。而理論上，Treme應(yīng)該是不具有清除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用的，能取得HCC的陽性結(jié)果，實(shí)屬不易，也對(duì)當(dāng)下CTLA-4靶點(diǎn)作用機(jī)制的爭議增加了話題。具體是否保留ADCC效應(yīng)，似乎施貴寶是堅(jiān)定派，旗下三款抗CTLA-4單抗，有一款是通過腫瘤微環(huán)境的酸性環(huán)境，設(shè)計(jì)成PH敏感型，F(xiàn)c段改造增強(qiáng)ADCC效應(yīng)的抗CTLA-4單抗。另外，O+Y在晚期HCC 1L也應(yīng)該結(jié)束了入組，期待數(shù)據(jù)的早日披露。