阿爾茲海默?。ˋD）是一類以認(rèn)知情感損害為主要行為表現(xiàn)的嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病。調(diào)控成年海馬神經(jīng)發(fā)生（AHN）以改善AD認(rèn)知情感損害一直是神經(jīng)科學(xué)家不斷探索的科學(xué)難題。然而調(diào)控海馬神經(jīng)發(fā)生改善AD認(rèn)知情感損害的有效性尚存爭議，不同的調(diào)控方法對改善情感記憶的效果也不盡相同。

近日，北卡羅來納大學(xué)教堂山分校（UNC）宋娟課題組博士后李亞東、羅艷佳等在調(diào)控成年海馬新生神經(jīng)元改善AD認(rèn)知情感障礙方向取得重要研究進(jìn)展，相關(guān)成果以‘Activation of hypothalamic-enhanced adult-born neurons restores cognitive and affective function in Alzheimer's disease’為題在Cell Stem Cell以Article形式發(fā)表。

近年來，調(diào)控海馬神經(jīng)發(fā)生改善AD認(rèn)知情感損害一直是研究熱點。2018年，哈佛醫(yī)學(xué)院Tanzi課題組通過對P7C3 和Wnt3基因的操控成功拯救了AD小鼠受損的AHN， 然而遺憾的是，單獨提高AHN不足以改善AD小鼠記憶障礙，只有結(jié)合BDNF和提高AHN兩種策略才能改善記憶（Choi, Science 2018）。有意思的是，Salta課題組報道，拯救miR-132基因能夠改善AD小鼠神經(jīng)發(fā)生，提高記憶能力（Walgrave, Cell Stem Cell 2021）。無獨有偶，隨后的報道顯示敲除Bax基因同樣增加AD小鼠海馬新生神經(jīng)元同樣改善記憶（Mishra，J Exp Med 2022）。這些結(jié)果提示，對AHN的不同的干預(yù)策略在拯救海馬新生神經(jīng)元改善記憶的效果上可能存在明顯差異。

不同于基因操控，靶向神經(jīng)環(huán)路可以實現(xiàn)對AHN不同階段的精準(zhǔn)調(diào)控，增加海馬新生神經(jīng)元。宋娟課題前期報道，下丘腦乳頭上核SuM通過向海馬齒狀回釋放谷氨酸和GABA遞質(zhì)，促進(jìn)空間記憶提?。?strong>李亞東，eLife 2020）。有趣的是，刺激SuM環(huán)路明顯促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生，增加海馬新生神經(jīng)元數(shù)量和成熟度，進(jìn)一步使用化學(xué)遺傳學(xué)方法激活SuM環(huán)路調(diào)控的海馬新生神經(jīng)元，明顯改善小鼠記憶能力，對抗焦慮樣行為（李亞東等，Nat Neurosci 2022）。據(jù)此，宋娟等提出多水平調(diào)控海馬神經(jīng)發(fā)生（新生神經(jīng)元數(shù)量、發(fā)育程度以及活性）改善記憶的策略（李亞東等，Curr Opin Neurobiol 2023）。

那么操控SuM環(huán)路能否改善AD小鼠的神經(jīng)發(fā)生呢？基于以上策略，研究人員首先通過刺激SuM增加海馬新生神經(jīng)元數(shù)量和成熟度。遺憾的是，盡管海馬新生神經(jīng)元數(shù)量增加，但是AD小鼠空間記憶和情感功能沒有明顯改變，這與Tanzi課題組2018年在Science 上報道的結(jié)果是一致的。

激活健康小鼠海馬新生神經(jīng)元提高記憶能力，于是研究人員嘗試激活A(yù)D小鼠海馬新生神經(jīng)元。然而，化學(xué)遺傳學(xué)方法興奮海馬新生神經(jīng)元同樣不足以改善AD小鼠記憶情感功能。這可能與AD小鼠的海馬神經(jīng)發(fā)生受損有關(guān)。

最后，研究人員在多水平調(diào)控海馬新生神經(jīng)元，在激活SuM環(huán)路增加海馬新生神經(jīng)元數(shù)量和發(fā)育度后，再通過化學(xué)遺傳學(xué)法興奮經(jīng)過SuM環(huán)路修飾的海馬新生神經(jīng)元，最終實現(xiàn)對AD小鼠空間記憶和情感功能的拯救（圖1）。

圖1：激活SuM環(huán)路修飾的ABNs改善AD小鼠記憶和情感障礙

研究人員進(jìn)一步探索激活SuM環(huán)路修飾的海馬新生神經(jīng)元改善記憶的機(jī)制。通過蛋白質(zhì)組學(xué)的篩選和腦片電生理、光纖鈣信號和組織化學(xué)等方法的驗證，證明海馬神經(jīng)元突觸可塑性的增強(qiáng)、神經(jīng)元活性的增加以及小膠質(zhì)細(xì)胞對淀粉樣斑塊的內(nèi)吞作用可能是改善記憶的關(guān)鍵機(jī)制（圖2）。

圖2：總結(jié)圖—激活SuM環(huán)路修飾的ABN改善AD小鼠記憶和情感功能。

本研究是在前期發(fā)現(xiàn)刺激下丘腦覺醒核團(tuán)SuM促進(jìn)空間記憶提取基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探索覺醒環(huán)路通過調(diào)控海馬神經(jīng)發(fā)生改善記憶的作用和獨特機(jī)制，并應(yīng)用于AD認(rèn)知情感障礙的干預(yù)。該研究亮點在于，只需調(diào)控少量（約300個）海馬新生神經(jīng)元即可實現(xiàn)對AD小鼠記憶情感功能的拯救，并提出了可能的分子機(jī)制，為改善AD認(rèn)知情感功能提出新思路。

北卡羅來納大學(xué)教堂山分校（UNC）藥理學(xué)系博士后李亞東和羅艷佳為論文共同第一作者，宋娟為通訊作者。UNC Ling Xie研究員、 Xian Chen教授和Leon Coleman副教授為該研究做出重要貢獻(xiàn)。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1934590923000437

專家點評01

段樹民 中國科學(xué)院院士， 浙江大學(xué)教授、醫(yī)藥學(xué)部主任，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院院長，上海交通大學(xué)松江研究院院長

記憶的發(fā)生和調(diào)控機(jī)制以及如何改善神經(jīng)退行性疾?。ㄈ鏏D）的記憶障礙是當(dāng)今神經(jīng)科學(xué)研究的熱點和難點問題。宋娟課題組的最新研究從全新的角度提出調(diào)控經(jīng)過下丘腦SuM神經(jīng)環(huán)路修飾的海馬新生神經(jīng)元可能是改善AD小鼠記憶和情感障礙的新策略，并在機(jī)制上做出探索：發(fā)現(xiàn)激活SuM修飾的海馬新生神經(jīng)元增強(qiáng)海馬突觸可塑性，增加小膠質(zhì)細(xì)胞對淀粉樣斑塊的吞噬作用，擴(kuò)展了調(diào)控海馬神經(jīng)發(fā)生改善記憶的機(jī)制。

有趣的是，下丘腦SuM核團(tuán)是重要的促覺醒腦區(qū)。我們前期研究發(fā)現(xiàn)激活基底前腦膽堿能神經(jīng)元促覺醒（韓勇，Current biology 2014），而基底前腦膽堿能神經(jīng)元對海馬依賴的記憶編碼發(fā)揮重要調(diào)控作用，且在AD中受損。以上研究提示覺醒系統(tǒng)受損在AD記憶障礙發(fā)生中可能發(fā)揮重要作用。

專家點評02

黃志力 復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授、藥理學(xué)系主任，中國睡眠研究會理事長

覺醒是記憶和情感等行為的生物學(xué)基礎(chǔ)，覺醒異常會導(dǎo)致記憶和情感障礙。UNC宋娟課題組專注于下丘腦覺醒核團(tuán)乳頭上核（SuM）控記憶的作用和機(jī)制研究，在前期發(fā)現(xiàn)SuM促進(jìn)記憶提?。╡Life 2020）的基礎(chǔ)上，提出SuM通過調(diào)控海馬神經(jīng)發(fā)生促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶的作用和新機(jī)制（Nat Neurosci 2022; Curr Opin Neurobiol 2023），并將該策略應(yīng)用于AD認(rèn)知情感障礙的干預(yù)（Cell Stem Cell, 2023）。

AD的覺醒睡眠障礙的發(fā)生早于記憶損害，該研究的發(fā)現(xiàn)提示干預(yù)覺醒系統(tǒng)可能是改善AD記憶障礙的新策略。

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