如何早期有效進(jìn)行胰腺癌的診斷和高危人群的篩選，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，成為胰腺癌領(lǐng)域近年來(lái)的研發(fā)熱點(diǎn)。

——2023 ASCO GI——

2023年ASCO胃腸道腫瘤研討會(huì)（ASCO-GI2023）于當(dāng)?shù)貢r(shí)間1月19日-21日在舊金山拉開(kāi)帷幕。胃腸道（GI）癌癥研討會(huì)是一個(gè)腫瘤學(xué)專題活動(dòng)，旨在為胃腸道癌癥護(hù)理和研究組織的成員提供科學(xué)和教育內(nèi)容；為期三天的會(huì)議包含了食道、胃、胰腺、小腸和肝膽道、結(jié)腸、直腸和肛門等部位癌癥的最新科學(xué)。會(huì)議由美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）、美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（AGA）、美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)（ASTRO）、美國(guó)外科腫瘤學(xué)會(huì)（SSO）聯(lián)合舉辦。

胰腺癌是一直關(guān)注并追蹤最新藥物研發(fā)進(jìn)展及臨床進(jìn)度的難治性癌種，在既往的公眾號(hào)文章中也就免疫聯(lián)合化療和/或放療的多種治療聯(lián)合方案進(jìn)行過(guò)整理。胰腺癌，本身具有免疫抑制微環(huán)境，且為強(qiáng)結(jié)締組織。導(dǎo)致相關(guān)藥物研究進(jìn)展一直處于緩慢狀態(tài)。而如何早期有效進(jìn)行胰腺癌的診斷和高危人群的篩選，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，成為胰腺癌領(lǐng)域近年來(lái)的研發(fā)熱點(diǎn)。本文就2023 ASCO GI大會(huì)上的一些有關(guān)胰腺癌早期檢測(cè)及診斷研究進(jìn)行匯總

——胰腺癌早期檢測(cè)聯(lián)盟 (PRECEDE)——

胰腺癌早期檢測(cè) (Pancreatic Cancer Early Detection Consortium，PRECEDE)?聯(lián)盟的目的是通過(guò)建立具有 PDAC 家族史和/或攜帶致病性/與縱向隨訪的 PDAC 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因中可能的致病性種系變異 (PGV)，即PRECEDE 聯(lián)盟的主要目標(biāo)是建立一個(gè)共享資源，以推動(dòng)早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防 PDAC 所必需的關(guān)鍵領(lǐng)域的研究。

PRECEDE Consortium （NCT04970056）是一項(xiàng)觀察性前瞻性隊(duì)列研究，在定義的高風(fēng)險(xiǎn)人群中收集單次或系列生物樣本（每 6-12 個(gè)月）。

PRECEDE Consortium 收集和處理人類血液的標(biāo)準(zhǔn)化程序?qū)?yīng)用于作為研究一部分收集的所有血液樣本。條形碼樣本將存儲(chǔ)在臨床中心，使用 PRECEDE 研究的特定標(biāo)簽，相應(yīng)的數(shù)據(jù)將輸入研究數(shù)據(jù)庫(kù)。

臨床數(shù)據(jù)和結(jié)果將從機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)或臨床記錄中獲得，以將患者信息與為研究而獲得的生物樣本的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果相關(guān)聯(lián)?；颊邔⒂伤麄兊闹髦吾t(yī)師進(jìn)行隨訪，并在獲得生物樣本的程序后接受標(biāo)準(zhǔn)的后續(xù)護(hù)理。目的是將生物樣本提供給所有聯(lián)合研究人員。

——胰腺導(dǎo)管腺癌近十年診斷的進(jìn)展——

研究背景

• 胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）歷來(lái)是一個(gè)重要的診斷和治療挑戰(zhàn)。多學(xué)科方法和新診斷技術(shù)的實(shí)施改變了這一過(guò)程。

  
  

研究方法

• 根據(jù)2010年至2021年 PDAC患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性分析，分析了診斷和初始治療的演變過(guò)程。
  

研究結(jié)果

• 回顧了2010-2021年間673例疑似胰腺癌的患者。

• 其中大多數(shù)是轉(zhuǎn)移性的（n=362；53.8%），其次是局部晚期不可切除的（n=166；24.7%）和可切除的或邊緣可切的（n=145；21.5%）。

• 就病理診斷而言，62名患者（9.2%）無(wú)法進(jìn)行診斷，這個(gè)數(shù)據(jù)從2010-2012年的21.2%到2019-2021年的1%（p<000001）不等。

• 此外，活檢次數(shù)有所減少，平均活檢次數(shù)為1.55次（2010-2012年），而病理診斷為1.31次（2019-2021年）。

• 在最后一個(gè)時(shí)期，大多數(shù)診斷是通過(guò)細(xì)胞學(xué)分析作出的（61.4%；n=121）。

• 特別是在2019-2021年時(shí)間段的患者亞組中，研究者發(fā)現(xiàn)在此期間，18例（實(shí)體腫瘤）患者進(jìn)行了NGS（9.1%），其中4例患者有基因突變（22.2%；3例KRAS G12C）。

• 對(duì)89名患者進(jìn)行了生殖系（g）突變檢測(cè)，僅發(fā)現(xiàn)9例陽(yáng)性病例（10.1%），其中3例gBRCA1/2突變（3.4%）。

• 在我們的研究中，隨著時(shí)間的推移，姑息治療有所減少。2010-2012年，28.8%的患者接受了專門的姑息治療，而2019-2021年的比例為9.6%（p<0.0001）。

• 自2010年以來(lái)，PDAC診斷增加，2010-12年為44例/年，2019-21年為66例/年（包括新冠肺炎大流行期）。

研究結(jié)論

• 在過(guò)去十年中，PDAC的診斷發(fā)生了變化，在不增加侵入性手術(shù)數(shù)量的情況下，增加了病理診斷患者的百分比。

• 隨著時(shí)間的推移，適合抗癌治療的患者數(shù)量也在增加。

• 在我們的隊(duì)列中，分子檢測(cè)的實(shí)施將改變20%以上患者的治療方法。

——使用血漿衍生cfDNA中的5-羥甲基化譜早期檢測(cè)胰腺癌——

研究背景

• 胰腺癌癥是最致命的癌癥之一，約有15-20%的患者診斷為可切除的疾病狀態(tài)，能夠獲得相對(duì)較好的生存周期。

• 但主要障礙是缺乏早期檢測(cè)分子工具，從而對(duì)于這部分早期胰腺癌患者，無(wú)法及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。

• 研究者開(kāi)發(fā)了一種檢測(cè)方法，可以通過(guò)簡(jiǎn)單的抽血以檢測(cè)胰腺癌。

  該測(cè)試采用了一種基于全基因組測(cè)序的表觀基因組檢測(cè)方法，5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）的測(cè)定為包括癌癥在內(nèi)的癌癥的早期檢測(cè)提供了一種獨(dú)特而穩(wěn)定的生物標(biāo)記物。

  
  

延申閱讀

• 表觀遺傳修飾是腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的重要影響因素之一，DNA 甲基化（5mC）/ 羥甲基化（5hmC）、組蛋白修飾、非編碼 RNA 調(diào)控等方式會(huì)對(duì)基因功能和表達(dá)水平進(jìn)行調(diào)控，從而影響腫瘤的進(jìn)展。DNA 5mC / 5hmC 作為表觀遺傳學(xué)修飾的重要機(jī)制，是表觀遺傳修飾領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。5hmC 作為一種新興且穩(wěn)定的表觀遺傳標(biāo)記，不僅是 DNA 去甲基化的中間產(chǎn)物，同時(shí)在多種生物學(xué)行為和個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育環(huán)節(jié)發(fā)揮著重要的作用，受到眾多研究者的追捧和青睞，并在腫瘤檢測(cè)中逐漸被應(yīng)用。

研究方法

• 全血取自660名個(gè)體的訓(xùn)練隊(duì)列（包括132名胰腺癌（PaCa）和528名非癌癥）和2150名個(gè)體的驗(yàn)證隊(duì)列（包括102名PaCa和2048名非癌癥患者）。

• 從血漿中分離出游離DNA（cfDNA），從中產(chǎn)生5hmC和全基因組文庫(kù)并測(cè)序。利用5hmC特征集結(jié)合DNA片段的物理特征，采用Logistic回歸算法對(duì)癌癥和非癌癥樣本進(jìn)行優(yōu)化分割。

研究結(jié)果

• 訓(xùn)練模型的交叉驗(yàn)證產(chǎn)生了65.9%（95%可信區(qū)間，57.2%–73.9%），早期（I-II期）敏感性為57.1%（95%置信區(qū)間，44%–69.5%），特異性為98%。

• 該模型在一組單獨(dú)的、非重疊的盲組中進(jìn)一步驗(yàn)證。早期敏感性為68.3%（95%可信區(qū)間，51.9%–81.9%），特異性為96.9%（95%置信區(qū)間，96.0%–97.6%）。

研究結(jié)論

• 結(jié)果表明，血漿來(lái)源的cfDNA 5hmC譜能夠準(zhǔn)確檢測(cè)早期PaCa，尤其是對(duì)于那些患有該疾病的高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，包括具有遺傳傾向和新診斷的2型糖尿病的個(gè)體，提供了一種有價(jià)值的非侵入性工具。

• 一項(xiàng)更大規(guī)模的臨床研究（NODMED-NCT05188586）正在進(jìn)行中，將為這種致命疾病的高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的檢測(cè)提供臨床驗(yàn)證。

• 值得一提的是，該項(xiàng)研究還與胰腺癌常用的CA19-9生物標(biāo)記物進(jìn)行了類比，對(duì)于早期胰腺癌患者的診斷，結(jié)果表明，該模型要優(yōu)于CA19-9。
  

個(gè)人觀點(diǎn)

• 我本人對(duì)于目前的Biomarker研究，尤其是二代基因測(cè)序的諸多研究，還是保持非常審慎的態(tài)度，有時(shí)候也會(huì)特別反感，對(duì)于臨床的實(shí)踐指導(dǎo)意義有限，而且花費(fèi)昂貴，性價(jià)比不高。但不能忽視基礎(chǔ)研究，尤其是這種探索性研究，不能代入個(gè)人太多看法，要追蹤這個(gè)領(lǐng)域的研究進(jìn)展。