ANEXT安齡生物·免疫原性囊泡介導(dǎo)的化療免疫聯(lián)合治療對抗三陰性乳腺癌，實現(xiàn)長期生存

2023-08-09 16:24 作者:熊麻吉樂園 0人讀過 | 我要投稿

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免疫原性囊泡介導(dǎo)的化療免疫聯(lián)合治療對抗三陰性乳腺癌

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，根據(jù)2021年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年，女性乳腺癌新增人數(shù)達(dá)226萬，首次超過肺癌，成為全球第一大癌癥，約占新發(fā)癌癥病例的11.7%；乳腺癌也是我國發(fā)病率第一的癌癥。

而在乳腺癌中三陰性乳腺癌占所有乳腺癌的20%，因其侵襲性強(qiáng)、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后極差，被稱為乳腺癌中最“毒”的一種亞型，目前治療上存在諸多難點。

一、何為三陰性乳腺癌

三陰性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer，TNBC）是指癌組織免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體-2（Her-2）均為陰性的乳腺癌，具有特殊的生物學(xué)行為和臨床病理特征，多見于絕經(jīng)前女士和肥胖人群。

二、三陰性乳腺癌為何如此“陰”險

1、分化差，侵襲性高，易轉(zhuǎn)移至內(nèi)臟；

2、易復(fù)發(fā)，1-3年是復(fù)發(fā)的高峰期；

3、整體生存率較差，通常不足20個月；

4、腫瘤突變頻率高，疾病機(jī)制研究比較困難，療效差，容易出現(xiàn)耐藥性。

5、治療手段有限，暫無獲批的靶向藥物。

目前乳腺癌的治療手段主要包括手術(shù)治療、放化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療。但由于三陰性乳腺癌缺少ER、PR和Her-2的表達(dá)，這意味著，針對三陰性乳腺癌的靶向藥物很少，內(nèi)分泌治療和針對Her-2的靶向治療對這種癌癥統(tǒng)統(tǒng)不管用。盡管三陰性乳腺癌對化療比較敏感，但通常只有約20%的患者有很好的化療效果。目前，三陰性乳腺癌的治療成為了乳腺界一大難題。

近年來，免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitor，ICI）在三陰性乳腺癌的治療中取得了初步進(jìn)展，但客觀應(yīng)答率（Objective Response Rate，ORR）較低，難以轉(zhuǎn)化為長期生存獲益，治療受益人群集中在PD-L1陽性患者。

根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，建議免疫檢查點抑制劑與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用，但鑒于既往的臨床結(jié)果，聯(lián)合治療給藥的有序間隔方案尚未得到系統(tǒng)的研究，此外，接受化療免疫聯(lián)合治療會導(dǎo)致不良反應(yīng)譜的疊加，包括嚴(yán)重的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)及蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院蔡爽教授和羅秋華副教授團(tuán)隊提出了一種創(chuàng)新的免疫原性納米囊泡串聯(lián)增強(qiáng)策略，利用腫瘤來源的細(xì)胞外囊泡（TDEVs）的癌癥歸巢傳遞和優(yōu)化的順序間隔機(jī)制，增強(qiáng)化療免疫聯(lián)合治療的有效性和安全性。該研究成果以Immunogenic Nanovesicle-Tandem-Augmented Chemoimmunotherapy via Efficient Cancer-Homing Delivery and Optimized Ordinal-Interval Regime發(fā)表于Advanced Science。

在該實驗中，研究人員利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)成功構(gòu)建了4T1Pdl1 KO細(xì)胞系，以防止體內(nèi)傳遞過程中激活PD1/PD-L1通路的免疫監(jiān)視作用。通過提取TDEV與多柔比星脂質(zhì)體（DOX-Lip）進(jìn)行雜化，獲得具有癌癥歸巢特性的人工雜合免疫原性囊泡，命名為“T-DOX”，以實現(xiàn)較高的DOX包封和在腫瘤部位的蓄積作用。

研究結(jié)果顯示T-DOX能夠誘導(dǎo)腫瘤免疫原性死亡（Immunogenic cell death，ICD），刺激CRT、HMGB-1等DAMP的釋放，招募DC細(xì)胞及促進(jìn)T細(xì)胞在腫瘤組織的浸潤。此外，T-DOX能夠顯著降低Treg浸潤，并促進(jìn)記憶性T細(xì)胞形成，提供長期免疫監(jiān)視能力。

同時，研究顯示T-DOX可以顯著上調(diào)腫瘤組織PD-L1的表達(dá)，作者進(jìn)一步利用二硫鍵橋接，制備了PD1交叉錨定的TDEV納米團(tuán)簇（S-PDNGs），使其在腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性釋放出PD1抑制劑，減少ICI的全身性不良反應(yīng)。研究人員通過微調(diào)給藥次序及給藥間隔，獲得最佳化療免疫聯(lián)合治療策略，這對于最大化發(fā)揮化療免疫的聯(lián)合治療效果具有重要意義。該研究結(jié)果提示基于TDEV的免疫原性囊泡可通過促進(jìn)腫瘤特異性抗原暴露和PD-L1上調(diào)作用，敏化ICI治療效果，協(xié)同提高免疫治療響應(yīng)率。通過優(yōu)化的給藥順序及間隔方案，進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，提高癌癥免疫治療的有效性及安全性。