導(dǎo)讀

通過使用生物物理模型來解釋弛豫-擴(kuò)散MRI大腦數(shù)據(jù)，可以研究白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的具體特征。盡管更復(fù)雜的模型有可能揭示組織的更多細(xì)節(jié)，但也會導(dǎo)致參數(shù)估計耗時較長，由于簡并擬合地形中普遍存在局部最小值，這些參數(shù)估計可能會收斂到不準(zhǔn)確的解。已提出機(jī)器學(xué)習(xí)擬合算法來加速參數(shù)估計并提高估計結(jié)果的魯棒性。到目前為止，基于學(xué)習(xí)的擬合方法僅限于獨立模型參數(shù)數(shù)量較少的微結(jié)構(gòu)模型，這些模型易于生成密集的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集。此外，機(jī)器學(xué)習(xí)在多大程度上可以緩解簡并問題還知之甚少。對于傳統(tǒng)的最小二乘求解器，已經(jīng)證明可以通過使用優(yōu)化的弛豫-擴(kuò)散相關(guān)協(xié)議(包括張量值擴(kuò)散編碼)進(jìn)行采集來避免簡并。機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)是否能夠補(bǔ)償這些采集需求仍有待測試。本文采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)極大地加速了白質(zhì)微結(jié)構(gòu)弛豫-擴(kuò)散模型的參數(shù)估計。本研究還制定了評估功能擬合網(wǎng)絡(luò)準(zhǔn)確性和敏感性的策略，并使用這些策略來探索采集協(xié)議的影響。利用最優(yōu)和次優(yōu)采集協(xié)議獲取的弛豫-擴(kuò)散數(shù)據(jù)對開發(fā)的基于學(xué)習(xí)的擬合管道進(jìn)行測試。觀察到使用優(yōu)化協(xié)議訓(xùn)練的網(wǎng)絡(luò)可以在短計算時間內(nèi)提供準(zhǔn)確的參數(shù)估計。比較神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和最小二乘求解器可以發(fā)現(xiàn)，前者的性能受次優(yōu)協(xié)議的影響較??；然而，模型擬合網(wǎng)絡(luò)仍然容易受到簡并問題的影響，并且它們的使用不能完全取代精心設(shè)計的采集協(xié)議。

前言

微結(jié)構(gòu)成像使用擴(kuò)散MRI(dMRI)數(shù)據(jù)的隔室模型，旨在繪制特定的組織數(shù)量。微結(jié)構(gòu)成像的一個中心目標(biāo)是估計不同微結(jié)構(gòu)成分（如軸突）的體積分?jǐn)?shù)。然而，估算體積分?jǐn)?shù)而不是信號分?jǐn)?shù)是具有挑戰(zhàn)性的，因為它需要同時估算不同模型隔室的擴(kuò)散和弛豫特性。這類逆問題對簡并性問題敏感，其中多組模型參數(shù)同樣能很好地描述所獲取的數(shù)據(jù)。參數(shù)估計的計算速度也可能很慢，從而不利于實時映射。一個潛在的解決方案是使用機(jī)器學(xué)習(xí)來加速參數(shù)估計過程。然而，目前的文獻(xiàn)缺乏對這種方法的優(yōu)點和缺點的系統(tǒng)評估。
人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN)和其他機(jī)器學(xué)習(xí)方法已被應(yīng)用于加速dMRI數(shù)據(jù)的微觀結(jié)構(gòu)參數(shù)估計。例如，隨機(jī)森林回歸器已用于擬合存在水交換時白質(zhì)(WM)微觀結(jié)構(gòu)的隔室模型，以及擬合灰質(zhì)特性的SANDI模型。Reisert等人(2017)將機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于貝葉斯估計方法，這極大地加快了二室和三室模型的擬合。
Barbieri等人(2020)將ANN應(yīng)用于體素內(nèi)不相干運(yùn)動模型。然而，一個重要的開放性問題是，訓(xùn)練策略對擬合性能有什么影響。當(dāng)應(yīng)用于具有許多獨立模型參數(shù)的非線性多隔室模型時，這一點尤其重要，本文在這里將其大致稱為“高維模型”。訓(xùn)練數(shù)據(jù)的生成隨模型參數(shù)數(shù)量的增加而伸縮性較差，因為在m步中對p個模型參數(shù)的每個組合進(jìn)行采樣需要mp個樣本。隨著p的增大，有限樣本集在p維模型參數(shù)空間中變得稀疏是不可避免的，存在選擇偏倚的風(fēng)險。在這里，本文研究了該空間中不同采樣模式對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)性能的影響。
除了加速模型擬合之外，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)原則上還可以通過從訓(xùn)練示例中學(xué)習(xí)先驗來降低對成像協(xié)議的要求。例如，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)已被用于學(xué)習(xí)全采樣和子采樣數(shù)據(jù)集之間的映射，這反過來又可用于在大量數(shù)據(jù)下采樣的情況下穩(wěn)定模型擬合性能。然而，我們并不期望機(jī)器學(xué)習(xí)方法能夠完全緩解簡并問題。事實上，對于采集協(xié)議沒有提供足夠信息來解析不同參數(shù)值的情況，基于學(xué)習(xí)的估計將簡單地等于用于訓(xùn)練模型參數(shù)分布的平均值。
本研究的目的是比較訓(xùn)練策略，提出評估模型擬合神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)性能的工具，并測試神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以在多大程度上解決簡并問題。本研究采用WM的高維弛豫-擴(kuò)散微觀結(jié)構(gòu)模型。對于這個模型，參數(shù)估計是通過最先進(jìn)的成像協(xié)議實現(xiàn)的，該協(xié)議具有所謂的b張量編碼與擴(kuò)散-弛豫相關(guān)性相結(jié)合。本文研究了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)加速模型擬合的能力，并探索了它們在多大程度上可以補(bǔ)償采集協(xié)議的要求。

理論

方法

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)和訓(xùn)練

本研究在MATLAB R2020b(The MathWorks，Inc.)中構(gòu)建了前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并使用它們來擬合標(biāo)量參數(shù)向量m=(fS,DI;S,DI;Z,DΔ;Z,T2;S,T2;Z,p20,Re(p21),Im(p21),Re(p22),Im(p22))，到測量集S(τE，B)。在決定兩個最終網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)之前，本研究探索了具有不同數(shù)量隱藏節(jié)點或?qū)拥母鞣N網(wǎng)絡(luò)設(shè)計：一個是具有3個全連接隱藏層的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，但節(jié)點數(shù)量遞減(180、80和55)，另一個是具有4個全連接隱藏層的更深/更寬的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，每個隱藏層有250個節(jié)點。所有隱藏層均由雙曲正切(tanh)函數(shù)激活，更深/更寬的網(wǎng)絡(luò)在全連接的內(nèi)層及其各自的tanh激活之間也具有批量歸一化層。為了區(qū)分這些網(wǎng)絡(luò)，本研究將它們分別稱為淺層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(SNN)和深層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(DNN)。SNN和DNN都包含一個輸出層，有11個節(jié)點，對應(yīng)于m中的參數(shù)。輸入由給定數(shù)量(E)的信號樣本組成，通過預(yù)定義的弛豫-擴(kuò)散編碼協(xié)議獲取。本研究考慮了三種不同的采集協(xié)議；E=164、E=242和E=270個樣本(τE，B)。對每個協(xié)議進(jìn)行獨立網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練，即評估了3個SNN和3個DNN。為了消除S0對擬合問題的影響，本研究將輸入向量歸一化為在最小b值和最短回波時間下獲取的中值信號。

使用均方誤差損失進(jìn)行監(jiān)督網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練：

其中mtarg是地面真值目標(biāo)向量，mnet是相應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)輸出向量，其中||·||2表示歐幾里德范數(shù)。在提供給網(wǎng)絡(luò)之前，使用最小-最大歸一化策略在0和1之間重新調(diào)整mtarg參數(shù)。使用隨機(jī)生成的模型參數(shù)和噪聲信號樣本S(τE，B)的體素集來訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)。SNN用0.5·106的批量大小和縮放共軛梯度優(yōu)化器進(jìn)行訓(xùn)練。DNN以小批量方式進(jìn)行訓(xùn)練，共使用5·106個訓(xùn)練集，小批量大小為50·103，并使用Adam優(yōu)化器進(jìn)行優(yōu)化。在整個過程中，訓(xùn)練數(shù)據(jù)被劃分為75%的原始數(shù)據(jù)用于更新權(quán)重和偏差，25%用于交叉驗證。通過提前停止法解決過擬合問題，該方法在驗證數(shù)據(jù)的MSE增加5(SNN)或20(DNN)個連續(xù)epoch后終止訓(xùn)練。

生成訓(xùn)練數(shù)據(jù)

本文研究了訓(xùn)練數(shù)據(jù)生成策略對網(wǎng)絡(luò)性能的影響，包括基于均勻采樣和真實大腦數(shù)據(jù)的訓(xùn)練。通過兩種策略創(chuàng)建訓(xùn)練參數(shù)向量：

①munif是通過在表1中描述的范圍內(nèi)對不相關(guān)的均勻分布進(jìn)行隨機(jī)抽樣而合成的；

②通過隨機(jī)抽樣由公式(10)的NLLS擬合估計的參數(shù)向量，從活體大腦數(shù)據(jù)中構(gòu)建了mbrain。該數(shù)據(jù)集包含了在健康成年人的典型大腦數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)的參數(shù)相關(guān)性。

mbrain向量包括公式(10)對體內(nèi)信號數(shù)據(jù)的非線性最小二乘(NLLS)擬合的解，稱為mfit，以及由擬合解的隨機(jī)突變組成的附加參數(shù)集mmut，由下式給出：

訓(xùn)練向量mtrain是mbrain和munif參數(shù)向量的組合。使用給定的向量總數(shù)(ntot)和不同數(shù)量的mbrain參數(shù)(nbrain)，以0.05的步長在0和1之間調(diào)整體內(nèi)大腦數(shù)據(jù)的分?jǐn)?shù)，fbrain=nbrain/ntot。SNN訓(xùn)練集總共包含ntot=5·105個參數(shù)向量，而DNN訓(xùn)練集包含ntot=5·106個參數(shù)向量。
使用公式(10)和三種不同(τE，B)采集協(xié)議之一從mtrain生成信號數(shù)據(jù)。從Rice分布中采樣噪聲，并添加到地面真實合成信號中。因為弛豫-擴(kuò)散MRI數(shù)據(jù)包括不同信噪比(SNR)的體素，所以S0＝S(τE=0，B=0)處SNR的幅值在SNR∈[80，160]區(qū)間內(nèi)均勻變化?？紤]到典型健康WM(T2≈70 ms，DI≈0.9μm2/ms)的弛豫-彌散特性，該選擇在優(yōu)化協(xié)議的最大信號點(τE=63ms，b=0.1ms/μm2)處的SNR∈[30，60]，SNR振幅與體內(nèi)大腦張量值dMRI測量結(jié)果一致。最后，使用mtrain向量作為目標(biāo)并將其對應(yīng)的silico噪聲信號作為輸入來訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)。

數(shù)據(jù)采集

本研究分析了Lampinen等人(2020)中報告的三名成年志愿者的數(shù)據(jù)。該研究獲得了Lund地區(qū)倫理審查委員會的批準(zhǔn)，掃描前所有志愿者均簽署了書面知情同意書。在MAGNETOM Prisma 3T系統(tǒng)(Siemens Healthcare，Erlangen，Germany)上使用自旋回波EPI序列進(jìn)行測量，該序列有助于用戶定義擴(kuò)散編碼的梯度波形。數(shù)據(jù)采集的回波時間為63~130ms、重復(fù)時間為3.4s、體素大小為2.5mm3、40個時間層、矩陣大小為88×88、平面內(nèi)加速度因子和平面間加速度因子為2×2(GRAPPA)、部分傅里葉為3/4、帶寬=1775Hz/pixel，脂肪飽和度“強(qiáng)”。使用優(yōu)化的梯度波形進(jìn)行擴(kuò)散編碼，以最大化單位時間的編碼強(qiáng)度，并抑制伴隨的場效應(yīng)。τE和B共有270種組合?？偛杉瘯r間為15min。

體內(nèi)數(shù)據(jù)處理與參數(shù)估計

在分析之前，使用ElastiX和推測目標(biāo)體積對所有體內(nèi)數(shù)據(jù)進(jìn)行渦流偽影和運(yùn)動偽影校正。使用FMRIB軟件庫(FSL)中的TOPUP工具對磁敏感引起的幾何畸變進(jìn)行校正。根據(jù)Kellner等人(2016)描述的方法進(jìn)行Gibbs振鈴偽影校正。為了抑制噪聲的影響，本研究使用標(biāo)準(zhǔn)偏差為體素尺寸0.45倍的3D高斯核來過濾數(shù)據(jù)。
根據(jù)公式(10)對后處理數(shù)據(jù)進(jìn)行逐體素NLLS擬合來估計SMR模型參數(shù)。使用多維dMRI工具箱(https://github.com/markus-nilsson/md-dmri)和MATLAB內(nèi)置的lsqcurvefit函數(shù)進(jìn)行擬合。為了去除異常值，對每個體素進(jìn)行了兩次模型擬合，并保留殘差最小的結(jié)果。最后，使用先前訓(xùn)練好的網(wǎng)絡(luò)從體內(nèi)數(shù)據(jù)中估計公式(10)的參數(shù)。使用SNN和DNN分別大約需要2s和20s。在具有最佳fbrain分?jǐn)?shù)的silico?mbrain數(shù)據(jù)上進(jìn)行訓(xùn)練。訓(xùn)練過程遵循“留一法”，對兩個受試者生成的合成數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，然后在未經(jīng)訓(xùn)練的第三個受試者上進(jìn)行測試。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)擬合提供了體素參數(shù)圖，并將其與傳統(tǒng)NLLS擬合方法獲得的參數(shù)圖進(jìn)行比較。

結(jié)果

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)參數(shù)估計

在同一臺計算機(jī)上，基于SNN的參數(shù)估計比NLLS擬合的速度快約104倍，得到的參數(shù)與地面真實目標(biāo)一致，并且保留了具有不同(T2，D)屬性的區(qū)域之間的對比度(圖1)。例如，估計的fS和p2通常在WM區(qū)域中較高，而在定向相干的WM區(qū)域(如胼胝體)中最高。然而，在T2;Z中觀察到對比度降低，其中WM(較暗)和皮層GM(較亮)區(qū)域之間的區(qū)別在地面真值圖中更為明顯。T2;Z估計值還表現(xiàn)為在長T2區(qū)域(如側(cè)腦室)中，地面真值和估計參數(shù)之間存在顯著差異。估計值與地面真值之間的最大總體差異為DΔ;Z，可能是因為當(dāng)|DΔ;Z|＜0.5時信號對其不敏感。使用在合成數(shù)據(jù)上訓(xùn)練的ANN直接擬合體內(nèi)實驗數(shù)據(jù)，得到了噪聲更大的圖。然而，它保留了一種解剖學(xué)上似乎合理的對比。考慮到silico地面真值圖和網(wǎng)絡(luò)估計之間的強(qiáng)相關(guān)性，體內(nèi)參數(shù)圖的噪聲可能是因為SMR模型不能準(zhǔn)確地表示潛在的活體數(shù)據(jù)。

圖2顯示，基于SNN的估計與地面真值參數(shù)目標(biāo)相關(guān)良好，大多數(shù)參數(shù)的線性相關(guān)系數(shù)接近或高于0.9。參考圖著重于使用優(yōu)化協(xié)議生成的silico S(τE，B)數(shù)據(jù)和均勻混合的隨機(jī)類WM樣本(fbrain=0.5)訓(xùn)練的網(wǎng)絡(luò)性能，并區(qū)分了均勻隨機(jī)采樣獲得的參數(shù)(淺藍(lán)色點)和來自體內(nèi)非皮質(zhì)大腦數(shù)據(jù)的參數(shù)(深藍(lán)色點)的性能。紅點對應(yīng)于從低分量特定信號分?jǐn)?shù)導(dǎo)出的參數(shù)向量。當(dāng)DΔ;Z值較小時，可以觀察到性能較差，即無論地面真值如何，網(wǎng)絡(luò)的輸出DΔ;Z≈0.3。這可歸因于在區(qū)分|DΔ;Z|＜0.5分量的擴(kuò)散加權(quán)信號時存在的固有困難。此外，當(dāng)T2;Z時間比最大回波時間長時，目標(biāo)與估計的對應(yīng)關(guān)系較差。

從深層網(wǎng)絡(luò)估計的參數(shù)圖與其各自的地面真值目標(biāo)非常一致?；贒NN的擬合導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)估計和地面真值參數(shù)目標(biāo)之間的相關(guān)性略強(qiáng)。盡管DNN和SNN的體內(nèi)圖相似，但在DΔ;Z和T2;Z中可以發(fā)現(xiàn)差異。DNN產(chǎn)生DΔ;Z圖噪聲更大，而T2;Z圖在WM和皮層GM之間具有更高的對比度。這表明DNN更容易受到SMR信號預(yù)測和體內(nèi)測量數(shù)據(jù)之間差異的影響。

基于ANN估計的誤差和預(yù)測-目標(biāo)相關(guān)性匯總在表2中，其中還將它們與傳統(tǒng)的NLLS求解器進(jìn)行了比較。NLLS、SNN和DNN方法對于旨在捕獲WM(T2，D)屬性的silico數(shù)據(jù)集都具有相當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確性。相比之下，對于合成的munif參數(shù)向量，函數(shù)擬合網(wǎng)絡(luò)比NLLS方法更精確。

采集協(xié)議對網(wǎng)絡(luò)精度和靈敏度的影響

本節(jié)將重點討論采集協(xié)議設(shè)計與網(wǎng)絡(luò)性能之間的關(guān)系。圖3顯示，基于ANN的擬合可以部分但不能完全消除未優(yōu)化和LTE-only協(xié)議中已知的擬合簡并：基于優(yōu)化協(xié)議的ANN比基于其他兩種協(xié)議的ANN提供了更低的估計誤差(NRMSE)。比較這兩個協(xié)議可以發(fā)現(xiàn)，未優(yōu)化協(xié)議對DI;S和T2;Z的估計相對更準(zhǔn)確，而LTE-only協(xié)議對fS、DI;Z、DΔ;Z、T2;S和p2的估計更準(zhǔn)確。圖3還表明，與傳統(tǒng)的NLLS方法相比，SNN和DNN的性能受次優(yōu)采集協(xié)議的影響較小(圖3)。對于NLLS方法，使用未優(yōu)化或LTE-only協(xié)議會導(dǎo)致估計誤差顯著增加，而對于DNN或SNN方法，僅觀察到NRMSE略有增加。這表明ANNs可以在一定程度上緩解由與微觀結(jié)構(gòu)模型相關(guān)的協(xié)議不充分而導(dǎo)致的參數(shù)估計困難。

圖4顯示了各種協(xié)議對參數(shù)變化的敏感性。使用優(yōu)化協(xié)議生成的數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練的網(wǎng)絡(luò)對所有參數(shù)都很敏感，但略微低估了變化的幅度，特別是在DΔ;Z中。特定參數(shù)調(diào)制對其余未調(diào)制參數(shù)的估計沒有重大影響。但當(dāng)T2;Z增加10%時的情況除外，這導(dǎo)致未變化的DI;S被高估了3%。與優(yōu)化協(xié)議相比，未優(yōu)化和LTE-only協(xié)議對小參數(shù)調(diào)制的敏感性較低，并且似乎對DΔ;Z(兩種協(xié)議)和DI;S(LTE-only)的變化無響應(yīng)。除了較低的靈敏度外，未優(yōu)化協(xié)議還導(dǎo)致對未調(diào)制參數(shù)的估計不準(zhǔn)確，10%的fS調(diào)制會導(dǎo)致T2;S錯誤增加7%。

旋轉(zhuǎn)不變性微觀結(jié)構(gòu)特征的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)擬合

圖5A顯示，使用旋轉(zhuǎn)不變量訓(xùn)練SNN會導(dǎo)致目標(biāo)參數(shù)和估計參數(shù)之間的相關(guān)性略強(qiáng)(與圖2的散點圖相比)。當(dāng)DΔ;Z值較小時，精度有了相當(dāng)大的提高，此時完整SMR模型(見圖2)中觀察到的常量DΔ;Z≈0.3行為不再存在。將旋轉(zhuǎn)不變性(RotInv)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于看不見的體內(nèi)Sl={0,2}數(shù)據(jù)集會產(chǎn)生具有解剖學(xué)合理對比的參數(shù)圖(見圖5B)。可以看到，RotInv DΔ;Z圖具有更平滑的外觀，并且比其非旋轉(zhuǎn)不變SMR對應(yīng)圖更好地界定了皮質(zhì)/非皮質(zhì)實質(zhì)(將圖1的第四列與圖5B進(jìn)行比較)。

有趣的是，在不合理噪聲的silico數(shù)據(jù)上訓(xùn)練的ANN可以獲得比圖5B中更平滑的體內(nèi)地形圖。圖6顯示了在S0處使用SNR∈[20,40]訓(xùn)練的RotInv網(wǎng)絡(luò)獲得的體內(nèi)參數(shù)圖，比圖5的SNR低4倍。與相對更嘈雜的圖5B相比，雖然人們傾向于選擇圖6中誘人的“穩(wěn)健”地形圖，但可以注意到低SNR RotInv網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致目標(biāo)參數(shù)和估計參數(shù)之間的相關(guān)性較弱(將圖6的散點圖與圖5的散點圖進(jìn)行比較)。例如，基于SNN的DΔ;Z估計可能會產(chǎn)生一個看似穩(wěn)健的平滑圖，但仔細(xì)檢查會發(fā)現(xiàn)WM和深度GM區(qū)域中的DΔ;Z估計等于目標(biāo)DΔ;Z分布的平均值，并導(dǎo)致對地面真值的估計極其不準(zhǔn)確。

結(jié)論

函數(shù)擬合神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可用于極大地加速高維微結(jié)構(gòu)MRI模型的參數(shù)估計。與傳統(tǒng)的NLLS擬合相比，基于ANN估計的準(zhǔn)確性受次優(yōu)協(xié)議的影響較小。然而，函數(shù)擬合網(wǎng)絡(luò)的性能仍然主要取決于基礎(chǔ)測量所采樣的信息量，并且沒有發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明基于ANN的方法可以補(bǔ)償對豐富數(shù)據(jù)集的需求。因此，MRI微結(jié)構(gòu)建模中的機(jī)器學(xué)習(xí)方法應(yīng)與全面的數(shù)據(jù)采集相匹配。本研究提出了一種基于學(xué)習(xí)的擬合框架，以及用于在誤差度量、估計-目標(biāo)相關(guān)圖和靈敏度矩陣方面評估網(wǎng)絡(luò)和測量協(xié)議組合的工具。

原文：Neural networks for parameter estimation in microstructural MRI: Application to a diffusion-relaxation model of white matter.

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