人們的大腦里有著數(shù)百億個(gè)神經(jīng)元，它們宛如浩瀚宇宙中的群星，以極其紛繁復(fù)雜的形式相互連接，構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜而精妙的儀器，控制著人們每一瞬間的思緒與活動(dòng)。受限于記錄神經(jīng)活動(dòng)的技術(shù)工具的尺寸與精細(xì)程度，過往對于大腦不同層級(jí)的研究以及對于腦部疾病的精準(zhǔn)干預(yù)都存在“瓶頸”，而納米材料與技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展成為了改變這種困境的有力工具。納米材料的小尺度效應(yīng)，使其在磁學(xué)、電學(xué)、力學(xué)等方面呈現(xiàn)出與傳統(tǒng)材料迥然不同的性能，依此設(shè)計(jì)的納米探針、納米電極等也使大規(guī)模記錄神經(jīng)元的活動(dòng)不再遙不可及。

2023年8月18日，天橋腦科學(xué)研究院（Tianqiao and Chrissy Chen Institute，TCCI）和哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)技術(shù)中心（NTC）、多諾斯蒂亞國際物理中心（DIPC）聯(lián)合舉辦了在線學(xué)術(shù)會(huì)議NanoNeuro 2023。本次會(huì)議上，來自北京大學(xué)的段小潔研究員做了題為“納米技術(shù)實(shí)現(xiàn)的全腦神經(jīng)接口（Nano-enabled brain-wide neural interfacing）”的精彩報(bào)告，與大家分享了利用納米材料與技術(shù)實(shí)現(xiàn)的微創(chuàng)大規(guī)模生物電位記錄和磁共振兼容的深部腦刺激（DBS）兩方面的最新研究成果。

高信號(hào)質(zhì)量與微創(chuàng)，能否兼得？

人類行為并非單一腦區(qū)活動(dòng)的結(jié)果，而是基于全腦多個(gè)腦區(qū)和網(wǎng)絡(luò)的協(xié)同參與。以視覺認(rèn)知為例，位于枕葉的視覺皮層除了接收來自外部的視覺輸入，還會(huì)接收負(fù)責(zé)物體識(shí)別、運(yùn)動(dòng)檢測、視覺注意等功能的多個(gè)腦區(qū)的信號(hào)輸入，這些腦區(qū)共同作用從而形成對外部視覺信息的最終感知。因此，想要全面理解人類行為，全腦神經(jīng)活動(dòng)的記錄至關(guān)重要。

目前常用的記錄全腦活動(dòng)的神經(jīng)成像技術(shù)主要包括腦電圖（EEG）、腦磁圖（MEG）、功能性磁共振成像（fMRI）和近紅外腦功能成像（fNIR）等非侵入性技術(shù)，但這些技術(shù)記錄的信號(hào)都有一定的局限性。例如，fMRI和fNIR并非記錄直接的大腦活動(dòng)，而是以血氧水平依賴信號(hào)（BOLD signal）作為神經(jīng)活動(dòng)的間接測量，并且其時(shí)間分辨率只能達(dá)到秒級(jí)別；EEG和MEG雖然具有毫秒級(jí)別的時(shí)間分辨率，其信號(hào)的空間分辨率和帶寬卻十分有限。

與非侵入性技術(shù)不同，皮層腦電圖（ECoG）是一種將電極陣列直接放置在大腦皮層表面來記錄大腦信號(hào)的技術(shù)，需要在顱骨上開一個(gè)切口暴露大腦表面進(jìn)而將電極植入。ECoG具有較大的皮層覆蓋范圍，記錄到的信號(hào)具有毫秒級(jí)別的時(shí)間分辨率和毫米級(jí)別的空間分辨率，以及上至500 Hz的高帶寬，在信號(hào)數(shù)據(jù)質(zhì)量方面表現(xiàn)出了顯著的優(yōu)越性。然而，植入電極前的開顱手術(shù)和硬腦膜切開術(shù)可能給患者帶來包括顱內(nèi)感染、炎癥反應(yīng)、腦水腫或腦血腫等多種風(fēng)險(xiǎn)，而電極的長時(shí)間植入也可能損害植入?yún)^(qū)域附近的血管連接與大腦結(jié)構(gòu)，甚至引起患者行為功能的變化。因此，ECoG的侵入性和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)限制了它在臨床與科研中的應(yīng)用范圍。

為了解決這些問題，段小潔研究員團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新型超薄、可形變的柔性電極陣列（shape-changing electrode array），簡稱SCEA，使得以最小創(chuàng)傷實(shí)現(xiàn)大面積的ECoG信號(hào)記錄成為可能。SCEA使用可伸展的碳納米管和金作為導(dǎo)電層，通過與一個(gè)形態(tài)調(diào)節(jié)裝置相結(jié)合，在顱外實(shí)現(xiàn)將電極陣列從厘米級(jí)別大小的薄片壓縮成只有幾毫米寬的條狀，這樣具有開創(chuàng)性的巧妙設(shè)計(jì)使電極在顱骨僅開一個(gè)小孔的情況下便可插到皮層表面。隨后，在形態(tài)調(diào)節(jié)裝置的輔助下，SCEA條帶完全展開，形狀變回超薄片狀，從而在皮層表面形成大面積共形界面，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)硬膜外或硬膜下的大腦活動(dòng)記錄（圖1）。

SCEA的微創(chuàng)性在小型動(dòng)物大鼠和大型動(dòng)物比格犬中都得到了驗(yàn)證。段小潔研究員團(tuán)隊(duì)成功通過顱骨中僅2mm×0.8mm的開口將SCEA植入到大鼠右側(cè)大腦半球硬膜外，并通過僅有6mm長的硬膜裂縫將厘米級(jí)別大小的SCEA植入比格犬的大腦硬膜下。更重要的是，電極植入過程中均沒有觀察到出血或者對大腦組織和血管的破壞，表明手術(shù)過程沒有給大腦帶來急性損傷。同時(shí)，對比電極陣列形態(tài)改變前后，發(fā)現(xiàn)僅有很小一部分電極的電阻在形變后升高，表明形變后電極陣列的功能仍然可保持正常，信號(hào)質(zhì)量維持穩(wěn)定。在術(shù)后1-4周和第8周，對植入電極的大鼠大腦進(jìn)行MRI掃描和組織學(xué)分析，僅觀察到十分輕微、短暫的炎癥反應(yīng)，證明不僅SCEA的植入過程是微創(chuàng)的，SCEA還具有高度的慢性生物相容性，克服了現(xiàn)有ECoG在對大腦造成急性和慢性損傷方面的挑戰(zhàn)。

因此，SCEA具有以微創(chuàng)和高度生物相容的方式獲取高時(shí)空分辨率、高帶寬和高信號(hào)質(zhì)量的大規(guī)模生理或病理皮層活動(dòng)的能力，使之在大腦的基礎(chǔ)研究、腦機(jī)接口的研發(fā)等一系列應(yīng)用中具有顯著的優(yōu)越性與廣闊的前景。

DBS與fMRI能否成為“完美拍檔”？

DBS常用于治療運(yùn)動(dòng)障礙性疾?。ㄈ缗两鹕。?，也被發(fā)現(xiàn)對難治性抑郁癥具有一定的療效。盡管DBS已經(jīng)在臨床中被廣泛應(yīng)用，對于電刺激的治療機(jī)制和神經(jīng)調(diào)節(jié)作用仍然了解甚少。對腦內(nèi)特定靶點(diǎn)進(jìn)行電刺激會(huì)在局部和全腦水平引起各種效應(yīng)，僅依靠局部記錄到的電生理信號(hào)無法對這些效應(yīng)進(jìn)行全面研究，DBS和fMRI聯(lián)用（DBS-fMRI），則可以實(shí)現(xiàn)對全腦活動(dòng)的捕捉，了解大腦局部和整體的功能狀態(tài)和連接模式的變化，解釋功能性電刺激對于神經(jīng)疾病的治療機(jī)制。

然而，fMRI和DBS的結(jié)合存在一大障礙：許多金屬電極由于材料的磁敏感性與水/組織之間的磁敏感性不匹配，會(huì)引發(fā)強(qiáng)烈的磁場干擾，使電極周圍區(qū)域的成像產(chǎn)生嚴(yán)重的偽影或扭曲變形；除此之外，刺激電極的尺寸也是偽影大小和嚴(yán)重程度的重要影響因素。

為了解決這個(gè)問題，段小潔研究員團(tuán)隊(duì)開發(fā)了以石墨烯纖維（graphene fiber，GF)）為材料的微電極，用于DBS-fMRI的同步聯(lián)用。與傳統(tǒng)鉑銥（Pt-Ir）電極不同，石墨烯電極的磁敏感性與水相近；同時(shí)，石墨烯纖維刺激電極還展現(xiàn)出了很高的電荷注入能力和很強(qiáng)的穩(wěn)定性。更重要的是，在帕金森病大鼠模型中，利用該電極進(jìn)行DBS-fMRI同步聯(lián)用，不僅帕金森大鼠的運(yùn)動(dòng)障礙有明顯改善，同時(shí)GF微電極也展現(xiàn)出了很強(qiáng)的MRI兼容性，在T2圖像和EPI圖像中偽影大小分別是鉑銥電極的1/8和1/4；與其他電極材料如鎢等相比，石墨烯纖維電極造成的偽影也更?。▓D2）。

接著，段小潔研究員介紹了實(shí)驗(yàn)室在抑郁癥方面做的研究。外側(cè)韁核（lateral habenular nucleus，LHb)是大腦內(nèi)的一個(gè)“反獎(jiǎng)賞中樞（anti-reward center）”。近年來，對于難治性抑郁癥治療的研究發(fā)現(xiàn)，以LHb為刺激靶點(diǎn)的DBS治療（LHb-DBS）具有快速抗抑郁效果，但其治療的相關(guān)機(jī)制仍然是一個(gè)未解之謎。同時(shí)，LHb在人腦內(nèi)是一個(gè)大約僅有3mm×3mm×3mm大小的核團(tuán)，而現(xiàn)有的用于病人身上的DBS電極直徑約為1.28mm，使得現(xiàn)階段在病人被試身上進(jìn)行LHb-DBS研究依然充滿挑戰(zhàn)。

研究人員將新開發(fā)的石墨烯纖維電極植入兩種抑郁癥大鼠模型的LHb中，并進(jìn)行MRI/fMRI掃描，與上一個(gè)實(shí)驗(yàn)相同，圖像中GF電極帶來的偽影很小，這種MRI兼容性使研究人員可以在MRI結(jié)構(gòu)像（T2）上輕松且準(zhǔn)確地驗(yàn)證電極在LHb中的植入位置（圖3），并且采集到高質(zhì)量的EPI數(shù)據(jù)，即能夠完整且無偏倚地反映全腦激活模式的功能數(shù)據(jù)。在療效方面，當(dāng)通過DBS電極在LHb中施加高頻電刺激時(shí)，大鼠的抑郁樣癥狀在幾秒到幾分鐘內(nèi)迅速得到緩解，具體表現(xiàn)為蔗糖偏好的顯著增加、強(qiáng)迫游泳測試中靜止時(shí)間的減少以及自主活動(dòng)的增加。

為了進(jìn)一步揭示LHb-DBS快速抗抑郁效果背后的機(jī)制，研究人員通過DBS-fMRI同步聯(lián)用對植入DBS電極后行為改善的大鼠進(jìn)行掃描，發(fā)現(xiàn)LHb-DBS激活了LHb傳入和傳出環(huán)路中的多個(gè)區(qū)域，包括位于邊緣系統(tǒng)、5-羥色胺能系統(tǒng)和多巴胺能系統(tǒng)中的多個(gè)區(qū)域。此外，他們還觀察到了三個(gè)與LHb沒有直接連接的區(qū)域中的激活，包括擴(kuò)展杏仁核（sublenticular extended amygdala，SLEA)、扣帶皮層（cingulate cortex，Cg）和壓后皮層（retrosplenial cortex，RS）。更重要的是，研究人員在fMRI神經(jīng)信號(hào)數(shù)據(jù)與行為數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)性分析中發(fā)現(xiàn)，與內(nèi)側(cè)LHb相連的腦區(qū)的BOLD激活水平與大鼠抑郁行為的改善程度顯著相關(guān)，而在與外側(cè)LHb相連的腦區(qū)中則沒有發(fā)現(xiàn)這樣的相關(guān)性。

基于T2圖像對電極位置的定位，研究人員進(jìn)一步根據(jù)電極在LHb中的植入位置將實(shí)驗(yàn)大鼠分為內(nèi)側(cè)、居中和外側(cè)三組進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)了DBS刺激的位置越接近LHb的內(nèi)側(cè)，所產(chǎn)生的的抗抑郁效應(yīng)則更強(qiáng)（圖4）。這項(xiàng)研究成果揭示了內(nèi)側(cè)LHb可能是DBS實(shí)現(xiàn)快速抗抑郁治療的重要靶點(diǎn)，為包括難治性抑郁癥在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的DBS治療策略提供了新見解，并進(jìn)一步證明了使用石墨烯纖維作為電極的DBS-fMRI同步聯(lián)用為DBS治療機(jī)制和調(diào)節(jié)效應(yīng)的轉(zhuǎn)化研究提供了強(qiáng)大的工具平臺(tái)與技術(shù)路徑。

最后，段小潔研究員強(qiáng)調(diào)，無論是微創(chuàng)且具有高時(shí)空分辨率的大規(guī)模電極陣列的開發(fā)，還是應(yīng)用磁共振兼容的DBS電極進(jìn)行疾病治療機(jī)制的研究，都離不開納米材料和精密加工技術(shù)的使用與發(fā)展，納米材料的創(chuàng)新應(yīng)用和加工技術(shù)的日新月異將不斷拓寬腦科學(xué)與腦機(jī)接口研究的邊界。

參考文獻(xiàn)：

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