經(jīng)驗(yàn)（experience）塑造大腦的結(jié)構(gòu)和功能。神經(jīng)系統(tǒng)中髓鞘基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的活動(dòng)依賴性調(diào)節(jié)已成為兒童發(fā)育和成年期適應(yīng)性變化的一個(gè)重要方面。髓鞘形成是一個(gè)豐富的動(dòng)態(tài)過程，神經(jīng)元活動(dòng)調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞增殖、少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生和某些軸突亞型和神經(jīng)系統(tǒng)某些區(qū)域的髓鞘結(jié)構(gòu)變化。這種髓鞘的可塑性以及隨之而來的傳導(dǎo)速度和神經(jīng)環(huán)路動(dòng)力學(xué)的變化可以有力地影響神經(jīng)功能，包括學(xué)習(xí)和記憶。相反，適應(yīng)性髓鞘形成調(diào)節(jié)機(jī)制的破壞可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙。神經(jīng)元活動(dòng)對(duì)正常少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞的強(qiáng)大影響表明，髓鞘可塑性的失調(diào)或“劫持”機(jī)制同樣可以促進(jìn)破壞性腦癌的生長。

事實(shí)上，在臨床前模型中，神經(jīng)元活性通過活性調(diào)節(jié)的旁分泌因子和直接的神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤突觸促進(jìn)多種形式的神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制。神經(jīng)膠質(zhì)瘤與神經(jīng)回路的突觸整合是腫瘤生長和侵襲的核心。因此，在健康大腦中，神經(jīng)元-少突膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用不僅調(diào)節(jié)神經(jīng)回路結(jié)構(gòu)和功能，而且神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤的交互作用在膠質(zhì)細(xì)胞惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制中也起著重要作用。

近日，美國斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)系Kathryn R.Taylor和Michelle Monje在Nature Reviews Neuroscience中發(fā)表重要綜述，在文中，首先討論了支撐髓鞘可塑性的健康神經(jīng)元-少突膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，然后討論了膠質(zhì)細(xì)胞惡性腫瘤如何破壞和重新利用這些強(qiáng)大的神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)相互作用來驅(qū)動(dòng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的病理生理學(xué)。

1. 髓鞘可塑性與適應(yīng)性腦功能

1.1 少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系在生命周期中的動(dòng)態(tài)過程

少突膠質(zhì)細(xì)胞是由少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPCs）產(chǎn)生的， OPCs是祖細(xì)胞，可以不對(duì)稱分裂以自我更新，同時(shí)產(chǎn)生一個(gè)子少突膠質(zhì)細(xì)胞，對(duì)稱分裂以產(chǎn)生兩個(gè)子少突膠質(zhì)細(xì)胞，或直接分化而不增殖。OPCs除了產(chǎn)生有髓鞘的少突膠質(zhì)細(xì)胞外，還具有與髓鞘無關(guān)的功能，包括修剪軸突和突觸；因此，OPCs與小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞一起參與突觸修剪和神經(jīng)回路細(xì)化。OPCs在健康嚙齒動(dòng)物的整個(gè)壽命中繼續(xù)產(chǎn)生新的少突膠質(zhì)細(xì)胞。遺傳命運(yùn)圖和活體內(nèi)成像研究表明，少突膠質(zhì)細(xì)胞是長壽的。

1.2 調(diào)節(jié)髓鞘形成的機(jī)制

在發(fā)育或成年期間，神經(jīng)元活動(dòng)在多大程度上影響健康大腦中的髓鞘形成細(xì)胞并調(diào)節(jié)髓鞘結(jié)構(gòu)仍然是一個(gè)爭議點(diǎn)。神經(jīng)科學(xué)中新工具的應(yīng)用，如光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)，為神經(jīng)膠質(zhì)生物學(xué)中的這一緊迫問題提供了有力的證據(jù)，這些證據(jù)直接證明神經(jīng)元活動(dòng)可以控制和調(diào)節(jié)髓鞘形成，至少在某些情況下是如此[Fig.1]。神經(jīng)元活動(dòng)調(diào)節(jié)的髓鞘變化在使用光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)直接操縱神經(jīng)元活動(dòng)的嚙齒動(dòng)物模型中是明顯的。

Figure 1 髓鞘可塑性：嚙齒類動(dòng)物模型的證據(jù)和啟示

許多活性調(diào)節(jié)的分子機(jī)制已被假設(shè)為介導(dǎo)神經(jīng)元活性對(duì)髓鞘形成細(xì)胞的影響。最近的一項(xiàng)研究表明，通過OPCs上的酪氨酸受體激酶B（TrkB）受體進(jìn)行活性調(diào)節(jié)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）信號(hào)傳導(dǎo)是皮質(zhì)投射神經(jīng)元髓鞘可塑性所需的機(jī)制成分。幼年期或成年期OPCs中特異性TrkB受體的缺失完全消除了OPC增殖、少突膠質(zhì)細(xì)胞生成和響應(yīng)皮層投射神經(jīng)元活動(dòng)的髓鞘變化。然而，這只是一個(gè)可能更復(fù)雜的機(jī)制的一部分，還有待充分闡明。可能就像神經(jīng)元是異質(zhì)的，少突膠質(zhì)細(xì)胞是異質(zhì)的一樣，髓鞘可塑性的機(jī)制也有類似的變化。

2. 惡性髓鞘可塑性：神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤相互作用驅(qū)動(dòng)腦瘤進(jìn)展

2.1 許多膠質(zhì)瘤的少突膠質(zhì)細(xì)胞起源

惡性膠質(zhì)瘤是兒童和成人腦腫瘤相關(guān)死亡的主要原因。在過去的十年里，對(duì)這些腦腫瘤分子生物學(xué)的理解進(jìn)步完善了神經(jīng)膠質(zhì)瘤類型的分類。膠質(zhì)瘤由一組臨床和分子上不同的實(shí)體組成，在每個(gè)腫瘤內(nèi)都存在異質(zhì)性惡性細(xì)胞群，這些細(xì)胞群與OPCs、少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞以及某些腫瘤類型的神經(jīng)干細(xì)胞或前體細(xì)胞表現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄相似性[Table 1]。

Table 1 膠質(zhì)瘤細(xì)胞狀態(tài)的異質(zhì)性驅(qū)動(dòng)不同的網(wǎng)絡(luò)通信機(jī)制

2.2 神經(jīng)元活動(dòng)促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生、生長和進(jìn)展

許多形式的神經(jīng)膠質(zhì)瘤的干細(xì)胞群在轉(zhuǎn)錄上類似于OPCs，這一觀察結(jié)果啟發(fā)了這樣一種假設(shè)，即惡性細(xì)胞可能對(duì)腫瘤微環(huán)境中的主動(dòng)放電神經(jīng)元具有類似的增殖反應(yīng)。有研究證實(shí)，在一周內(nèi)通過光遺傳學(xué)提高神經(jīng)元活性導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長增加，腫瘤負(fù)擔(dān)增加。進(jìn)一步說明了神經(jīng)元活性對(duì)高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤增殖的影響，神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞與神經(jīng)元的共培養(yǎng)使神經(jīng)膠質(zhì)瘤的增殖率顯著提高了數(shù)倍。

神經(jīng)元活性通過活性調(diào)節(jié)的旁分泌因子驅(qū)動(dòng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤增殖、生長和進(jìn)展[Fig.2]，包括神經(jīng)膠質(zhì)蛋白3（NLGN3）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF、胰島素樣生長因子1（IGF1）、在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中引起K+電流的活性調(diào)節(jié)的鉀（K+）增加和真正的神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤突觸。

Figure 2 神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長的神經(jīng)元活性調(diào)控機(jī)制

2.3 神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)瘤突觸

2019年兩篇重要研究證明了突觸前神經(jīng)元軸突和突觸后神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞之間存在真正的突觸。AMPAR在OPCs中的特性和功能仍然有些神秘。然而，OPC表現(xiàn)出神經(jīng)元與OPC的突觸，由Ca2+可滲透的AMPARs介導(dǎo)，這可能影響OPC的增殖和存活。在兒童和成人高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型中，通過阻斷AMPAR介導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤突觸信號(hào)，無論是在藥理學(xué)上使用靶向AMPAR抗癲癇藥物（perampanel），還是在遺傳學(xué)上通過表達(dá)GluA2-AMPAR亞基，都能顯著減少神經(jīng)膠質(zhì)瘤的增殖、生長和進(jìn)展。

膠質(zhì)瘤是一種電活性組織，以突觸方式和非突觸方式對(duì)神經(jīng)元輸入作出反應(yīng)[Fig.3]。神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞之間的旁分泌和突觸相互作用促進(jìn)癌癥細(xì)胞的增殖、侵襲和存活，推動(dòng)腫瘤的發(fā)生和生長。反過來，神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞重塑神經(jīng)回路，促進(jìn)神經(jīng)元過度興奮，導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)癲癇發(fā)作，并增加神經(jīng)元對(duì)腫瘤的輸入。

Figure 3 神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤相互作用驅(qū)動(dòng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤病理生物學(xué)

總結(jié)

盡管神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞相互作用在大腦發(fā)育、適應(yīng)性可塑性和疾病中的重要性越來越明顯，仍然存在許多緊迫的問題。闡明介導(dǎo)適應(yīng)性少突膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)的分子和細(xì)胞機(jī)制，對(duì)于從根本上理解神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、可塑性和功能至關(guān)重要。這些基本機(jī)制的研究，有助于開發(fā)針對(duì)神經(jīng)元-少突膠質(zhì)細(xì)胞相互作用功能障礙的治療干預(yù)措施。膠質(zhì)細(xì)胞惡性腫瘤就是一個(gè)明顯的例子。

除了腦癌癥，神經(jīng)系統(tǒng)和全身癌癥之間的相互作用正在成為至關(guān)重要的致病機(jī)制和有前景的治療靶點(diǎn)。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41583-023-00744-3

參考文獻(xiàn)

Taylor, Kathryn R, and Michelle Monje. “Neuron-oligodendroglial interactions in health and malignant disease.” Nature reviews. Neuroscience, 10.1038/s41583-023-00744-3. 19 Oct. 2023, doi:10.1038/s41583-023-00744-3

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






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