XA06治療便秘藥物

便秘主要指糞便在腸內(nèi)滯留過久，秘結(jié)不通，排便周期延長，或周期不長，但糞質(zhì)干結(jié)，排出艱難，或糞質(zhì)不硬，雖有便意，但便而不暢的病癥。

便秘的常用西藥包括容積性藥物、刺激性藥物、潤滑性藥物和滲透性藥物。具體如下：

62.聚乙二醇，Polyethylene Glycol

聚乙二醇化學結(jié)構如下：

適應癥：成人及8歲以上兒童（包括8歲）便秘的癥狀治療。

作用機制：大分子聚乙二醇(4000)是線性長鏈聚合物，通過氫鍵固定水分子，使水分保留在結(jié)腸內(nèi)，增加糞便含水量并軟化糞便，恢復糞便體積和重量至正常，促進排便的最終完成，從而改善便秘癥狀。

聚乙二醇4000為2019年第2批集采品種，首年約定采購量計算基數(shù)3639.82萬袋，對應金額為3147.37萬元。

聚乙二醇散劑集采中選公司包括馬應龍藥業(yè)集團有限公司、重慶賽諾生物藥業(yè)股份有限公司、重慶華森制藥股份有限公司以及湖南華納大藥廠股份有限公司。

63.開塞露，Glycerol Enema

主要成分甘油和山梨醇

化學結(jié)構：

適應癥：用于便秘。

作用機制：其主要原理是利用甘油或山梨醇帶來的高滲作用，讓更多的水分滲入腸腔，軟化大便，刺激腸壁，反射性地引起排便反應。

64.硫酸鎂，Magnesium sulfate，MgSO4

同時也是醫(yī)保目錄中的XA12礦物質(zhì)補充劑。

適應癥：可以用于便秘，腸內(nèi)異常發(fā)酵，可與驅(qū)蟲劑并用；與活性炭合用，可治療食物或藥物中毒。用于阻塞性黃疸及慢性膽囊炎。亦可用于驚厥、子癇、尿毒癥、破傷風、高血壓腦病及急性腎性高血壓危象等。也用于發(fā)作頻繁而其它治療效果不好的心絞痛患者，對伴有高血壓的病人效果較好。外用熱敷消炎會腫。

作用機制：導瀉作用：內(nèi)服由于不被吸收，在腸內(nèi)形成一定的滲透壓，使腸內(nèi)保有大量水分，刺激腸道蠕動而排便；利膽作用：口服高濃度（33%）硫酸鎂溶液，或用導管直接灌入十二指腸，可刺激十二指腸粘膜，反射性地引起總膽管括約肌松弛、膽囊收縮，促進膽囊排空，產(chǎn)生利膽作用；對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用：注射給藥，提高細胞外液中鎂離子濃度，可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也可減少運動神經(jīng)末梢乙酰膽堿的釋放量，阻斷外周神經(jīng)肌肉接頭，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痙、松弛骨骼肌的作用，也能降低顱內(nèi)壓；對心血管系統(tǒng)的作用：注射給藥，過量鎂離子可直接舒張周圍血管平滑肌，引起交感神經(jīng)節(jié)沖動傳遞障礙，從而使血管擴張，血壓下降。消炎去腫作用：50 %溶液外用熱敷患處。

鎂離子主要存在于細胞內(nèi)僅次于鉀離子，它主要的生理功能為，作為某些酶的激動劑如膽堿酯酶，膽堿乙?；?，堿性磷酸酶，乙酰輔酶A等均需要鎂作為激動劑。對神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用使神經(jīng)肌肉接頭處的乙酰膽堿釋放減少，所以的低鎂血癥使神經(jīng)肌肉興奮性增高，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動。補鎂對血壓的調(diào)節(jié)機理可能與鎂活化膜上Na+-K+-ATP酶，使細胞內(nèi)Na+濃度降低，引起平滑肌松弛及鎂活化膜上腺苷酸活化酶使細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷增加，使血管張力和血管緊張性下降。

65.多庫酯鈉，Docusate Sodium

化學結(jié)構如下：

適應癥：用于慢性功能性便秘。

作用機制：陰離子表面活性劑，口服后在腸道內(nèi)促使水和脂肪類物質(zhì)浸入糞便，通過物理性潤滑腸道排便。

66.復方聚乙二醇電解質(zhì)，Polyethylene Glycol Electrolytes

成分：復方制劑，其組成為聚乙二醇4000、無水硫酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉等。等滲性全腸灌洗液。

適應癥：用于大腸內(nèi)窺鏡檢查和大腸手術前處置時的腸道內(nèi)容物的清除。

67.甘油，Glycerol

化學結(jié)構及作用機制參見開塞露。

68.聚卡波非鈣，Calcium Polycarbophil

聚卡波非鈣最早由美國雅培公司開發(fā)，在歐美、日本已廣泛使用，用于IBS及各種原因便秘癥狀的緩解。聚卡波非鈣片的活性成分是二乙烯基乙二醇交聯(lián)丙烯酸共聚物的鈣鹽， 為親水性樹脂， 是一種吸水性的高分子聚合物。

化學結(jié)構如下：

適應癥：用于緩解腸易激綜合征（便秘型）患者的便秘癥狀。

作用機制：聚卡波非鈣具有極為獨特的生物化學性質(zhì)，在酸性環(huán)境下可迅速脫鈣，形成聚卡波非。而聚卡波非在酸性環(huán)境中可吸收10倍于自身重量的水分，在pH值＞4時膨脹率顯著增加，在中性或弱堿性環(huán)境中可達自身重量的60～100倍。在胃內(nèi)酸性條件下，脫鈣形成聚卡波非，在小腸或大腸的中性環(huán)境下顯示了高度的吸水性，膨脹成為凝膠，保持消化道內(nèi)水分，調(diào)節(jié)消化道內(nèi)容物的輸送，從而對便秘發(fā)揮治療作用。

69.普蘆卡必利，Prucalopride Succinate

普蘆卡必利化學結(jié)構如下：

適應癥：用于治療成年女性患者中通過輕瀉劑難以充分緩解的慢性便秘癥狀。

作用機制：普蘆卡必利是一種二氫苯并呋喃甲酰胺類化合物，為選擇性、高親和力的五羥色胺（5-HT4）受體激動劑，具有促腸動力活性。體內(nèi)外研究結(jié)果顯示，普蘆卡必利克通過5-HT4受體激活作用來增強胃腸道中蠕動反射盒推進運動模式。

5-羥色胺受體在此號之前發(fā)布的介紹止吐藥和止惡心藥的文章有詳細介紹。5-HT受體至少有7個亞型，5-HT4受體激動劑也是治療功能性胃腸道疾病的藥物，詳見此號之前發(fā)布的治療功能性胃腸道疾病的藥物的文章。

5-HT4受體激動劑主要有必利類。它們通過作用于胃腸道膽堿能中間神經(jīng)元及腸肌間神經(jīng)叢的5-HT4受體，促使興奮性神經(jīng)元釋放乙酰膽堿增加，致使胃腸道的蠕動性收縮。

普蘆卡必利屬于2020年第1批集采藥物。首年約定采購量計算基數(shù)共191.43萬片，對應的金額約為224萬元。

普蘆卡必利片集采中選公司包括石家莊四藥有限公司、河北仁合益康藥業(yè)有限公司和江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司。具體如下：

70.乳果糖，Lactulose

為淡黃色透明的粘稠液體，是由半乳糖與果糖組成的二糖，在自然界中并不存在。一般乳果糖是以糖漿狀產(chǎn)品出現(xiàn)。乳果糖化學結(jié)構如下：

適應癥：主要用于預防和治療各種肝?。ǜ斡不ⅫS疸性肝炎、門體分流術后）引起的高血氨癥及血氨增高所致的肝性腦病；作為緩瀉劑，用于慢性或急性便秘。

作用機制：滲透性輕瀉劑，在結(jié)腸內(nèi)被人體正常微生物分解為乳酸和醋酸。有以下作用：1.降低血氨：使腸腔內(nèi)pH值降低，酸性內(nèi)環(huán)境不利于分解蛋白質(zhì)細菌的生存、繁殖，使腸道內(nèi)產(chǎn)氨減少，還可使所產(chǎn)生的氨（NH3）轉(zhuǎn)變?yōu)殇@（NH4+），離子狀態(tài)的銨（NH4+）脂溶性小，難以被腸道吸收而隨糞便排出，間接降低血氨水平。當結(jié)腸內(nèi)的酸堿度從pH7.0降至pH5.0時，結(jié)腸粘膜不僅不吸收氨到血液反而由血液向腸腔內(nèi)排除氨。2.導瀉作用：在小腸內(nèi)不被水解吸收，其滲透性使水和電解質(zhì)保留于腸腔，在結(jié)腸中細菌將其分解成乳酸、醋酸，使腸內(nèi)滲透壓進一步增高，使糞便的容量增大，刺激腸道蠕動，產(chǎn)生緩和的導瀉作用，也有利于氨和其他含氮物質(zhì)的排出。

談判藥物

利那洛肽膠囊，Linaclotide

利那洛肽是一種新型、口服腸上皮細胞鳥苷酸環(huán)化酶C(guanylatecyclase-C，GC-C)激動劑。1970年人們首次發(fā)現(xiàn)外源性耐熱性腸毒素(heat-stableenterotoxin，STa)能夠激活小腸上皮細胞的某種受體進而引起分泌性腹瀉。1990年確定該受體為GC-C，而后進一步明確了體內(nèi)天然的GC-C激動劑有鳥苷蛋白(Guanylin)和尿鳥苷素(Uroguanylin)。2005年首個人工合成的GC-C激動劑利那洛肽在Ⅰ期臨床試驗中證明了其可提升糞便硬度和質(zhì)量，于2012年被美國FDA和歐洲EMA批準用于治療成人IBS-C，2019年在中國上市。

2019年1月15日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已正式批準全球第一個（First in class）鳥苷酸環(huán)化酶激動劑令澤舒（Linzess）（利那洛肽linaclotide）在中國上市。阿斯利康與Ironwood制藥有限公司于2012年達成合作，共同負責令澤舒在中國的開發(fā)及上市推廣。

化學結(jié)構：

利那洛肽是一種含有14個氨基酸的多肽，含有3個二硫鍵。與僅有2個二硫鍵的天然GC-C激動劑———鳥苷蛋白及尿鳥苷素相比，利那洛肽增強了3級結(jié)的穩(wěn)定性，同時增強了與受體結(jié)合的親和力。尿鳥苷素N端含有酸敏感的門冬氨酸殘基，在特定的pH值環(huán)境(pH值5～6時)下，其與GC-C結(jié)合的親和力增高。利那洛肽因缺乏酸敏感殘基，因此在胃腸道中與GC-C結(jié)合不受酸堿度影響。由于利那洛肽去除了人源耐熱性腸毒素(STh)多肽的5個N端殘基，故其效能僅為STh的1/10，降低了促腸液分泌的作用。同時利那洛肽將STh第8位的亮氨酸替換成第4位的酪氨酸，改善了利那洛肽的藥效學及藥動學穩(wěn)定性。利那洛肽在體內(nèi)被降解成含13個氨基酸的活性多肽，后者與利那洛肽相比，其親和力和藥理作用相當，差異無統(tǒng)計學意義，但延長了藥物作用時間。利那洛肽暴露于體外模擬的胃酸強酸性環(huán)境中，表現(xiàn)出其穩(wěn)定、耐酸的特性，并能抵抗胃蛋白酶、胰蛋白酶和氨基肽酶等的降解。

適應癥：用于治療成人便秘型腸易激綜合癥（IBS-C）。

作用機制：利那洛肽是全球首個鳥苷酸環(huán)化酶C（GC-C）激動劑，具有內(nèi)臟鎮(zhèn)痛作用和促分泌作用。利那洛肽是一種含14個氨基酸的合成肽類結(jié)構，不吸收入血漿，可與小腸上皮管腔表面的GC-C受體結(jié)合。GC-C活化可使細胞內(nèi)外環(huán)鳥苷酸（cGMP）濃度升高。導致囊性纖維化跨膜電導調(diào)節(jié)器（CFTR）蛋白的蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶G II（PKGII）介導的磷酸化。CFTR是一個陰離子通道，一旦激活，它將分泌帶負電荷的離子，尤其是氯化物（Cl-) 和碳酸氫鹽（HCO3-) 至胃腸道管腔，最終使小腸液分泌增多和結(jié)腸轉(zhuǎn)運速度增快。

阿斯利康擁有利那洛肽的獨家藥品批文。2021年3月1日國家進行了利那洛肽的醫(yī)保談判。

磷酸鈉鹽散，Sodium Phosphates

磷酸二氫鈉（NaH2PO4·H2O）與磷酸氫二鈉（Na2HPO4）

適應癥：用于患者結(jié)腸X-光線及腸道內(nèi)窺鏡檢查前或手術前清理腸道。高滲的磷酸鈉溶液可將水分從腸道組織吸收進入腸腔，進而促進腸道內(nèi)容物的排空。

作用機制：使下部腸道膨脹而刺激排便反射，同時通過增加大便含水量促進大便排泄。

2023年3月1日開始談判，四川健能制藥有限公司擁有獨家批文。健能制藥公司改良了磷酸鈉鹽的劑型，屬于唯一的散劑劑型。

競價藥物

硫酸鎂鈉鉀口服用濃溶液，Magnesium Sulfate，Sodium Sulfate and Potassium Sulfate

適應癥：用于任何需要清潔腸道的操作前的腸道清潔（如需要腸道可視化的操作包括內(nèi)鏡、放射性檢查、外科手術）。

競價后的價格為48元/177ml，含有硫酸鎂1.6g、硫酸鈉17.5g和硫酸鉀3.13g，2023年3月1日開始競價，Ipsen Consumer Healthcare、濟川藥業(yè)集團有限公司、揚子江藥業(yè)集團上海海尼藥業(yè)有限公司持有藥品批文。