據(jù)WHO數(shù)據(jù)統(tǒng)計 ，2020年有990萬人患上結(jié)核病，有150萬人死于結(jié)核病，每天約有超過4100多人因結(jié)核病而喪生。近年來，隨著間充質(zhì)干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)特性的逐漸發(fā)現(xiàn)和證實，有望為結(jié)核病的臨床治療帶來新的希望。

3月24日是第27個世界防治結(jié)核病日，今年世界衛(wèi)生組織的宣傳主題是:Invest to End TB. Save Lives。國家衛(wèi)生健康委確定的宣傳活動主題為：“生命至上?全民行動?共享健康終結(jié)結(jié)核”。從國際到國內(nèi)都下定決心要徹底終結(jié)結(jié)核病的流行，保衛(wèi)人類健康。

結(jié)核病：世界上最致命的傳染性殺手之一

結(jié)核病仍然是世界上最致命的傳染性殺手之一。據(jù)WHO數(shù)據(jù)統(tǒng)計[1]，2020年有990萬人患上結(jié)核病，有150萬人死于結(jié)核病，每天約有超過4100多人因結(jié)核病而喪生。這些數(shù)據(jù)可以看出，目前結(jié)核病的防治依舊任重道遠(yuǎn)。

傳統(tǒng)對于結(jié)核病的治療使用的是抗結(jié)核藥物治療以及其聯(lián)合用藥，但是單藥使用會產(chǎn)生耐藥，而聯(lián)合用藥的藥物副作用大，這些不足都極大的限制了其療效。因此目前科學(xué)家們正在尋找其他安全且有效的抗結(jié)核治療手段。

近年來，隨著間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）免疫調(diào)節(jié)特性的逐漸發(fā)現(xiàn)和證實，有望為結(jié)核病的臨床治療帶來新的希望。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療結(jié)核病的潛在機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)是一種多能干細(xì)胞，廣泛存在于骨髓、脂肪、胎盤等組織中。多項研究表明，MSCs可以向體內(nèi)損傷部位遷移，通過分化為受損組織和旁分泌細(xì)胞因子，有效地發(fā)揮抗炎免疫調(diào)節(jié)和組織再生的作用，已廣泛應(yīng)用于免疫炎癥疾病和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。目前研究發(fā)現(xiàn)，MSCs在抗結(jié)核治療中主要通過以下機(jī)制發(fā)揮作用：

NO.1

作為免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)劑

眾所周知，免疫系統(tǒng)的主要作用就是保衛(wèi)機(jī)體免受病原體侵害。研究表明，結(jié)核病患者的免疫功能障礙和結(jié)核分枝桿菌耐藥株的出現(xiàn)是導(dǎo)致治療效果不佳的主要原因。因此，提高機(jī)體免疫力以控制感染和緩解炎癥對結(jié)核病的治療至關(guān)重要。

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)因其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)功能和替代或修復(fù)受損組織的能力而受到廣泛關(guān)注，可能是治療結(jié)核病的理想候選細(xì)胞。

研究發(fā)現(xiàn)[3]，MSCs可促進(jìn) Tregs 和 Th2 的功能，抑制 Th1 釋放 IFN-γ，并通過分泌PGE2調(diào)節(jié)Th1/Th2 的平衡。

間充質(zhì)干細(xì)胞可以募集中性粒細(xì)胞并延長其壽命和活性，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬活性來輔助細(xì)菌清除。

間充質(zhì)干細(xì)胞還可調(diào)節(jié) M1 型巨噬細(xì)胞向M2型的極化，巨噬細(xì)胞的激活狀態(tài)或極化對于宿主對病原體入侵的免疫反應(yīng)至關(guān)重要。

NO.2

修復(fù)肺損傷

結(jié)核病是一種破壞性的過程，會導(dǎo)致肺部結(jié)疤、實質(zhì)改變和支氣管擴(kuò)張，導(dǎo)致肺體積減少并影響肺功能。此外，結(jié)核病治療后會增加氣流阻塞和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的風(fēng)險。

動物模型顯示，MSCs在促進(jìn)細(xì)胞因子聚集和改善肺泡和血管等肺結(jié)構(gòu)和功能方面有效，其可增強(qiáng)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的自噬，從而減輕缺血/再灌注引起的肺損傷的嚴(yán)重程度；

可減少肺部炎癥和蛋白質(zhì)通透性，從而防止肺水腫的形成；

可減少中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在支氣管灌洗液中的積聚，以及減少促纖維化基因的表達(dá)從而降低肺纖維化程度[2]。

NO.3

其他潛在機(jī)制

抗菌作用：已有研究表明 MSCs 可以通過分泌NO來限制結(jié)核桿菌的生長，但 MSCs 是否可以通過其他方式影響結(jié)核桿菌的生長仍需進(jìn)一步研究。間充質(zhì)干細(xì)胞通過分泌抗菌肽和誘導(dǎo)宿主先天免疫反應(yīng)，對多種細(xì)菌病原體表現(xiàn)出直接或間接的抗菌活性，但 MSCs 是否以同樣的方式影響結(jié)核桿菌的生長尚不清楚。

調(diào)節(jié)肺泡上皮細(xì)胞存活：最近的研究表明，結(jié)核分枝桿菌可誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌的擴(kuò)散。然而，MSCs分泌的角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子(KGF)和肝細(xì)胞生長因子(HGF)，通過穩(wěn)定內(nèi)源性的Bcl-2、抑制HIF-1a的表達(dá)和ROS的產(chǎn)生，來保護(hù)低氧條件下的肺泡上皮細(xì)胞免于凋亡。因此，MSCs能否通過抑制肺泡上皮細(xì)胞的凋亡來減少結(jié)核分枝桿菌的傳播值得待進(jìn)一步研究[2]。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療結(jié)核病的成功案例

目前，已經(jīng)有大量動物實驗證實了間充質(zhì)干細(xì)胞是治療結(jié)核病的一種有效方法，然而開展的相關(guān)臨床試驗還比較少。通過搜索 Pubmed 和ClinicalTrials.gov網(wǎng)站，發(fā)現(xiàn)目前有4 個基于MSCs的結(jié)核病臨床試驗。（如下圖所示）

一項研究[4]利用自體間充質(zhì)干細(xì)胞全身給藥對15例耐多藥結(jié)核和12例廣泛耐藥結(jié)核患者進(jìn)行治療。對這些受試者隨訪后發(fā)現(xiàn)，27例患者均取得良好的臨床效果，20例患者3~4個月后痰排菌停止，11例持續(xù)性肺組織空洞進(jìn)一步消退。目前，在移植MSCs 1.5~2年的16例患者中，9例的病情持續(xù)緩解，6例有明顯的細(xì)菌學(xué)和形態(tài)學(xué)改善。因此，將自體間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用到抗結(jié)核治療的療程中，可能是提高耐藥肺結(jié)核患者治療效率的一種有前途的手段。

此外，另一項自體間充質(zhì)干細(xì)胞輸注輔助治療耐多藥結(jié)核/廣泛耐藥結(jié)核晚期患者的I期試驗結(jié)果表明[5]，間充質(zhì)干細(xì)胞輸注作為輔助治療是安全的，沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

然后，研究人員對36名接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者進(jìn)行了評估[6]，結(jié)果顯示，MSCs治療組有效率為對照組的6.5倍。該項研究表明，MSC治療可以極大地改善耐多藥結(jié)核病患者的治療結(jié)果，并對耐多藥結(jié)核病治療研究的未來方向產(chǎn)生重大影響。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療結(jié)合病臨床發(fā)展要點(diǎn)

目前多項基于MSCs治療結(jié)核病的臨床研究均取得了積極成果，不過有關(guān)MSCs與結(jié)核病治療關(guān)系的研究仍處于探索階段。未來仍然注意一些問題： 選用何種組織來源的MSCs以及如何對其進(jìn)行體外培養(yǎng)擴(kuò)增；

雖然已經(jīng)有研究初步證實MSCs作為結(jié)核病的輔助治療是安全的，但由于缺乏廣泛的臨床試驗數(shù)據(jù)，因此未來仍需開展更多以及更大規(guī)模的臨床研究。

另外，MSCs治療應(yīng)根據(jù)個體免疫狀況慎重選擇，如應(yīng)根據(jù)不同個體情況選用不同劑量的MSCs等。

結(jié)核病嚴(yán)重威脅人類的健康，傳統(tǒng)治療手段目前已經(jīng)顯示出其局限性，因此迫切需要研發(fā)新的治療手段。期待間充質(zhì)干細(xì)胞在這一領(lǐng)域的更大突破！

參考文獻(xiàn)：

[1]https://www.who.int/campaigns/world-tb-day/2022

[2]Zhang X, Xie Q, Ye Z, et al. Mesenchymal Stem Cells and tuberculosis: Clinical Challenges and Opportunities. Front Immunol. 2021;12:695278. Published 2021 Jul 22.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34367155/

[3]Li P, Zhao Y, Ge L. Therapeutic effects of human gingiva-derived mesenchymal stromal cells on murine contact hypersensitivity via prostAGlandin E2-EP3 signaling. Stem Cell Res Ther. 2016;7(1):103. Published 2016 Aug 2.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27484807/

[4]Erokhin VV, Vasil'eva IA, Konopliannikov AG, Chukanov VI, Tsyb AF, BAGdasarian TR, Danilenko AA, Lepekhina LA, Kal'sina SSh, Semenkova IV, AGaeva EV. [Systemic transplantation of autologous mesenchymal stem cells of the bone marrow in the treatment of patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis]. Probl tuberk Bolezn Legk. 2008;(10):3-6. Russian.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19086127/

[5]Skrahin A, Ahmed RK, Ferrara G, et al. Autologous mesenchymal stromal cell infusion as adjunct treatment in patients with multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis: an open-label phase 1 safety trial. Lancet Respir Med. 2014;2(2):108-122.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24503266/

[6]Skrahin A, Jenkins HE, Hurevich H, et al. Effectiveness of a novel cellular therapy to treat multidrug-resistant tuberculosis. Int J Mycobacteriol. 2016;5 Suppl 1:S23.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28043573/