膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種攻擊性極強(qiáng)、快速致死的腦癌，復(fù)發(fā)率接近100%，患者生存率很低。

目前，對(duì)新診斷的腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法包括手術(shù)、放療和化療。但是腫瘤通常在6至8個(gè)月內(nèi)就會(huì)再次復(fù)發(fā)，總生存期也只有15至17個(gè)月，5年生存率低于5%。對(duì)于已經(jīng)復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，則還沒有確定的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

自2005年以來，在400多個(gè)臨床試驗(yàn)中，超過32000名患者測(cè)試了不同的治療方式，無論是新診斷的還是復(fù)發(fā)性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，都各只有一個(gè)3期試驗(yàn)顯示了生存益處。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療難點(diǎn)之一，在于它的突變負(fù)荷低，缺乏抗原呈遞，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)極少，也就是俗稱的“冷”腫瘤。在這樣的腫瘤微環(huán)境中，即使用PD-1抑制劑進(jìn)行免疫治療，免疫細(xì)胞也很難識(shí)別出癌細(xì)胞，因此免疫治療效果不好。

為了解決抗原呈遞問題，Liau帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新的治療方案，在原有標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，加入癌癥疫苗DCVax-L進(jìn)行聯(lián)合治療。DCVax-L是一種自體腫瘤裂解物負(fù)載的樹突狀細(xì)胞疫苗。研究人員從患者的血液中提取患者自身的樹突狀細(xì)胞，在患者的腫瘤組織中進(jìn)行培養(yǎng)，使樹突狀細(xì)胞提呈出患者的腫瘤抗原，然后將這些攜帶了腫瘤抗原的樹突狀細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。回輸?shù)臉渫粻罴?xì)胞向患者的免疫系統(tǒng)提供腫瘤抗原，激活T細(xì)胞，從而動(dòng)員抗腫瘤反應(yīng)，促使藥物發(fā)揮作用。

之所以要使用患者自身的抗原，而不是用標(biāo)準(zhǔn)化抗原，是因?yàn)槟z質(zhì)母細(xì)胞瘤具有極端異質(zhì)性，即每名患者的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤都是不一樣的，要確保治療針對(duì)的是患者腫瘤上的抗原。

DCVax-L的獨(dú)特之處，是通過使用腫瘤裂解物靶向全部抗原庫(kù)，可以防止患者的腫瘤在靶向抗原周圍發(fā)生突變，使癌癥疫苗發(fā)揮最大的抗原呈遞作用。

這項(xiàng)試驗(yàn)共納入331名新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，中位年齡為56歲，男性202人，女性129人。所有患者在入組前均接受了手術(shù)切除、康復(fù)、白血病和術(shù)后6周標(biāo)準(zhǔn)放化療治療。

331名患者中，232名患者隨機(jī)接受初始DCVax-L治療，99名患者接受安慰劑治療。腫瘤復(fù)發(fā)后，安慰劑組99名患者中有64名患者接受了DCVax-L治療，而232名已經(jīng)接受了DCVax-L治療的患者中有120名繼續(xù)接受了DCVax-L治療。

數(shù)據(jù)顯示，在初始治療中，DCVax-L組患者的中位總生存期為19.3個(gè)月，對(duì)照組為16.5個(gè)月。與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，患者在任何時(shí)間點(diǎn)的死亡風(fēng)險(xiǎn)都相對(duì)降低了20%，并且這種相對(duì)生存益處隨著時(shí)間的推移而增加：

48個(gè)月：接受DCVax-L治療患者存活率為15.7%，對(duì)照組為9.9%；

60個(gè)月：接受DCVax-L治療患者存活率為13.0%，對(duì)照組為5.7%。

復(fù)發(fā)后接受DCVax-L治療的64名患者的中位生存期為13.2個(gè)月，而對(duì)照組為7.8個(gè)月。數(shù)據(jù)表明，首次復(fù)發(fā)時(shí)接受DCVax-L治療的患者在任何時(shí)間點(diǎn)的死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低了42%，并且隨著時(shí)間的推移，這種生存益處持續(xù)存在：

24個(gè)月：接受DCVax-L治療患者的存活率為20.7%，對(duì)照組為9.6%；

30個(gè)月：接受DCVax-L治療患者的存活率為11.1%，對(duì)照組為5.1%。

復(fù)發(fā)后，大多數(shù)患者沒有進(jìn)行第二手術(shù)。從收集到的數(shù)據(jù)看，接受額外手術(shù)的患者比未接受額外手術(shù)患者的生存期更短，中位總生存期為11.8個(gè)月比13.4個(gè)月。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)允許在復(fù)發(fā)后交叉期進(jìn)行額外治療。在DCVax-L組的232名患者中，22人接受貝伐單抗和洛莫司汀治療，65人只接受貝伐珠單抗治療，15人只接受洛莫司丁治療。數(shù)據(jù)顯示，接受貝伐單抗治療的患者比未接受貝伐珠單抗治療的患者生存時(shí)間更短，分別為16.4個(gè)月和22.1個(gè)月。接受洛莫司汀治療的患者與未接受洛莫司汀治療的患者之間的生存期無顯著差異，分別為18.6個(gè)月和19.3個(gè)月。

安全性方面，DCVax-L耐受性良好。只有5例嚴(yán)重不良事件被認(rèn)為至少可能與試驗(yàn)治療有關(guān)，包括3例顱內(nèi)水腫（3級(jí)2例，2級(jí)1例）、1例惡心（3級(jí)）和1例淋巴結(jié)感染（3級(jí)）。在接受DCVax-L治療的患者中沒有任何自身免疫反應(yīng)或細(xì)胞因子風(fēng)暴的證據(jù)。這意味著DCVax-L可以用于治療易受不良事件影響的患者。

研究人員指出，DCVax-L治療可能與其它治療劑（包括檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞因子、靶向治療、化療或溶瘤病毒治療）具有協(xié)同作用，可以結(jié)合使用。

參考文獻(xiàn)：

Liau L M, Ashkan K, Brem S, et al. Association of Autologous Tumor Lysate-Loaded Dendritic Cell Vaccination With Extension of Survival Among Patients With Newly Diagnosed and Recurrent Glioblastoma: A Phase 3 Prospective Externally Controlled Cohort Trial[J]. JAMA oncology, 2022.