嗅覺(jué)在五感中的存在感好像很低，平日里聞不到也沒(méi)什么大不了，陽(yáng)了之后才發(fā)現(xiàn)鼻子有多重要，沒(méi)了嗅覺(jué)吃飯都不香了。

其實(shí)，嗅覺(jué)喪失等嗅覺(jué)障礙遠(yuǎn)比我們想象中更可怕，它不僅可能是阿爾茲海默和帕金森等疾病的前兆，也和衰老有著絲絲縷縷的關(guān)聯(lián)。多年的研究，醫(yī)學(xué)界卻一直沒(méi)有尋覓到可靠的治療方法，來(lái)改善嗅覺(jué)功能障礙。

美國(guó)國(guó)家研究所的最新研究終于讓我們看到一絲曙光，他們探究了NMN類抗衰藥物NR對(duì)衰老小鼠嗅覺(jué)功能及壽命的影響。

嗅覺(jué)障礙十分常見(jiàn)，除了病理性因素造成外，正常衰老過(guò)程中也會(huì)出現(xiàn)這一問(wèn)題。

人類嗅覺(jué)功能通常在生命的第六十年開(kāi)始下降，超過(guò)一半的65-80歲人群存在嗅覺(jué)問(wèn)題。大量研究表明，嗅覺(jué)喪失是最早的衰老生物標(biāo)志物之一，與認(rèn)知功能障礙和行為障礙一樣。

為了研究衰老對(duì)嗅覺(jué)的影響，美國(guó)研究所展開(kāi)了衰老小鼠嗅覺(jué)實(shí)驗(yàn)。

實(shí)驗(yàn)中，小鼠被分為4個(gè)年齡組（分別為5、13、21和31個(gè)月大），其中21個(gè)月和31個(gè)月的小鼠為老年及高齡小鼠。實(shí)驗(yàn)主要評(píng)估小鼠嗅覺(jué)的四個(gè)主要方面，包括氣味檢測(cè)力、氣味敏感性、氣味辨別力及對(duì)不同氣味的習(xí)慣性。

研究人員發(fā)現(xiàn)，老年小鼠在嗅覺(jué)的四個(gè)方面都不及年輕小鼠。

圖注：小鼠定位及找回食物所用時(shí)長(zhǎng)

還有一點(diǎn)值得關(guān)注，對(duì)比同齡雄性小鼠，年輕雌性小鼠對(duì)研究新氣味更感興趣。而在衰老的過(guò)程中，雌性小鼠對(duì)新氣味的研究行為顯著降低，而雄性小鼠的這種行為沒(méi)有顯著改變。這一發(fā)現(xiàn)表明，衰老過(guò)程中，小鼠對(duì)于氣味的敏感性存在性別差異，雌性小鼠在衰老過(guò)程中的變化更突出明顯。

明確了衰老所導(dǎo)致的嗅覺(jué)功能障礙，研究人員進(jìn)一步探索其深層病因，以便尋找治病良方。

實(shí)驗(yàn)主要關(guān)注了衰老小鼠大腦中的嗅球、海馬體和前額葉皮質(zhì)發(fā)生的變化。嗅球是脊椎動(dòng)物前腦結(jié)構(gòu)中參與嗅覺(jué)的部分，用于感知?dú)馕?；海馬體是人體“記憶管理中心”；前額葉皮質(zhì)被稱為腦部命令和控制中心。它們都是與嗅覺(jué)相關(guān)的大腦區(qū)域。

No.1

代謝變化

與年輕小鼠相比，衰老小鼠大腦與嗅覺(jué)功能相關(guān)區(qū)域的新陳代謝發(fā)生著變化。

有三種代謝物與衰老過(guò)程有著密切關(guān)系，可作為大腦衰老的標(biāo)志物：甘油，具有許多益處，包括延長(zhǎng)壽命、抗應(yīng)激性和增強(qiáng)線粒體活性；較高的膽固醇水平，與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)；α生育酚，作為一種重要的抗氧化劑，起著神經(jīng)保護(hù)的作用，其水平升高可能代表著衰老過(guò)程中氧化應(yīng)激的增加。

隨小鼠年齡增長(zhǎng)，在大腦的三個(gè)區(qū)域中，甘油豐度急劇下降，而膽固醇及α生育酚水平隨年齡增長(zhǎng)而逐漸增加。這些代謝物水平的大幅變化，都表明衰老對(duì)大腦的新陳代謝功能產(chǎn)生了影響。

圖注：不同年齡組小鼠大腦嗅覺(jué)功能區(qū)（嗅球、海馬體、前額葉皮質(zhì)）中甘油、膽固醇及α生育酚的變化

No.2

炎癥反應(yīng)增加

在衰老過(guò)程中，與嗅覺(jué)功能相關(guān)的大腦區(qū)域內(nèi)的炎癥反應(yīng)也會(huì)增加。

針對(duì)炎癥反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究了老年小鼠嗅球內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞（大腦中兩種重要類型的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞）是否活化。星形膠質(zhì)細(xì)胞是哺乳動(dòng)物大腦中最豐富的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞種群。它們不僅為大腦提供結(jié)構(gòu)支持，而且在突觸發(fā)育、神經(jīng)遞質(zhì)穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)發(fā)生等方面發(fā)揮著多種基本功能。這兩種細(xì)胞的炎癥狀態(tài)可分別通過(guò)炎癥標(biāo)志物GFAP和IBM1的表達(dá)水平來(lái)判斷。

實(shí)驗(yàn)觀察到，衰老小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物IBA1明顯高于年輕小鼠。炎癥標(biāo)志物GFAP和IBA1的表達(dá)隨著嗅球組織的衰老而增加。

圖注：小鼠嗅球及顆粒細(xì)胞層（GCL）和腎小球?qū)樱℅L）中，炎癥標(biāo)志物GFAP和IBA1的表達(dá)水平

No.3

高DNA損傷 低修復(fù)力

老年小鼠的嗅球和海馬體內(nèi)，表現(xiàn)出較低的DNA損傷修復(fù)信號(hào)，同時(shí)含有較高的DNA損傷標(biāo)志物。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，衰老小鼠體內(nèi)DNA損傷標(biāo)志物cGAS蛋白顯著增加，這可能造成DNA損傷，并誘導(dǎo)炎癥。

DNA的損傷修復(fù)能力可以通過(guò)一些指示蛋白的表達(dá)水平來(lái)體現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)中，衰老小鼠體內(nèi)兩種表示DNA修復(fù)能力的指示蛋白——53BP1和XRCC1，它們的表達(dá)明顯不足，這可能導(dǎo)致DNA修復(fù)缺陷和DNA損傷進(jìn)一步積累。

圖注：衰老小鼠大腦中嗅球、海馬體及前額葉皮質(zhì)中表示DNA損傷修復(fù)能力的指示蛋白質(zhì)的免疫印跡，印記顏色越深表明該蛋白表達(dá)水平越高

DNA損傷的累積和炎癥增加，最終會(huì)導(dǎo)致嗅覺(jué)功能障礙。

針對(duì)大腦嗅覺(jué)功能對(duì)應(yīng)區(qū)域的炎癥及DNA損傷，研究人員決定對(duì)癥下藥，使用“萬(wàn)靈藥”NAD+類抗衰藥物，來(lái)探究它對(duì)衰老小鼠嗅覺(jué)的改善情況。

NAD+是一種重要的代謝產(chǎn)物，與衰老和衰老相關(guān)的神經(jīng)變性有關(guān)。

隨著年齡增長(zhǎng)，我們體內(nèi)的NAD+水平不斷下降，導(dǎo)致DNA修復(fù)缺陷、線粒體功能障礙和炎癥等一系列問(wèn)題。

為驗(yàn)證提高NAD+水平能否改善小鼠的嗅覺(jué)功能，實(shí)驗(yàn)人員為衰老小鼠補(bǔ)充了NAD+前體NR，實(shí)驗(yàn)持續(xù)八周。結(jié)果顯示，補(bǔ)充了NR的衰老小鼠，定位并找回埋藏食物所花費(fèi)的時(shí)間明顯比之前更短，這表明小鼠氣味檢測(cè)力變好。

然而，NR并沒(méi)有提高小鼠的氣味辨別或氣味敏感度。通過(guò)補(bǔ)充N(xiāo)R還降低了小鼠嗅球中DNA損傷和炎癥信號(hào)標(biāo)志物的表達(dá)，表明用NAD+治療可減少神經(jīng)炎癥并刺激DNA修復(fù)。

這些嗅覺(jué)行為測(cè)試共同表明，補(bǔ)充N(xiāo)R可以改善老年小鼠的部分嗅覺(jué)功能障礙。

除了改善嗅覺(jué)功能，實(shí)驗(yàn)中注射了NR的小鼠壽命與對(duì)照組相比明顯延長(zhǎng)，這表明NR不僅改善了小鼠的嗅覺(jué)功能，還提升了小鼠的整體健康水平。

圖注：補(bǔ)充N(xiāo)R衰老小鼠壽命比對(duì)照組延長(zhǎng)

整個(gè)衰老小鼠嗅覺(jué)實(shí)驗(yàn)證明，通過(guò)補(bǔ)充N(xiāo)R來(lái)提高NAD+水平，確實(shí)能改善小鼠部分嗅覺(jué)功能及整體健康狀況，并延長(zhǎng)老年小鼠壽命。

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

嗅覺(jué)的重要性不容質(zhì)疑，它與衰老甚至多種退行性疾病都有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，且多年來(lái)也沒(méi)有治療嗅覺(jué)功能障礙的有效方法。

這項(xiàng)小鼠研究關(guān)于NMN類補(bǔ)劑NR藥效的新發(fā)現(xiàn)，為嗅覺(jué)障礙的治療提供了可能，不知道NMN類補(bǔ)劑還有沒(méi)有其他意想不到的驚喜。

—— TIMEPIE ——

這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時(shí)光派，專注“長(zhǎng)壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻(xiàn)撰稿只為給你帶來(lái)最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評(píng)論區(qū)留下你的觀點(diǎn)和疑惑；日更動(dòng)力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！

原文鏈接

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13793