? ? 脂質(zhì)納米粒(LNP)已成功作為RNA疫苗和療法的遞送平臺(tái)。裸露的RNA是一種帶負(fù)電荷的親水性大分子，由于細(xì)胞膜的靜電排斥，難以進(jìn)入細(xì)胞，且易被體內(nèi)RNA酶迅速降解。因此，需要保護(hù)性外殼才能進(jìn)入細(xì)胞。因?yàn)榧?xì)胞膜主要由脂質(zhì)組成，利用脂質(zhì)囊泡包封RNA可通過細(xì)胞膜并將RNA釋放到細(xì)胞質(zhì)中。因此，囊泡首先應(yīng)該是一種帶正電的脂質(zhì)，能夠結(jié)合帶負(fù)電的RNA。然而，由永久性陽離子脂質(zhì)組成的囊泡由于能與帶負(fù)電的細(xì)胞膜發(fā)生靜電作用而引起細(xì)胞毒性，脂質(zhì)結(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)展成為能夠?qū)?nèi)體酸性環(huán)境響應(yīng)而帶正電荷的分子。

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? ? 磷脂有助于包裹核酸和穩(wěn)定LNP，與其他組分相比，針對(duì)于它們的研究相對(duì)較少，通常配方中占比為總脂質(zhì)的10%?20%。磷脂通常也作為LNP配方的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)，因?yàn)樗鼈兛梢宰园l(fā)地組織成脂質(zhì)雙層，且較高的相變溫度增強(qiáng)LNP的膜穩(wěn)定性。與細(xì)胞膜類似，磷脂位于LNP的外圍。這些脂質(zhì)通常是半合成的。例如，磷脂酰膽堿通常來源于蛋黃和大豆等天然原料，并且可以進(jìn)行化學(xué)修飾(如增加脂肪酸尾巴)。1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DSPC)是一種臨床用于siRNA療法Onpattro和SARS-CoV-2 mRNA疫苗的LNP中的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)。DSPC的結(jié)構(gòu)由磷脂酰膽堿頭部基團(tuán)和兩個(gè)飽和的18碳尾部組成，兩個(gè)尾巴形成緊密堆積的脂質(zhì)雙層。在LNP中，DSPC主要位于納米粒子表面和在納米粒核心中的較為邊緣位置。1,2二油?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)是另一種常用于LNP臨床前研究的磷脂。DOPE的不飽和尾巴不僅形成了更具流動(dòng)性的脂質(zhì)層，而且能夠形成六角相(HII)的組織形式，HII相能夠促進(jìn)脂質(zhì)膜與內(nèi)體膜的融合，導(dǎo)致核酸的胞質(zhì)釋放。

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