——和鉑醫(yī)藥快訊——

和鉑醫(yī)藥-B(02142)發(fā)布公告，porustobart (HBM4003)聯(lián)用特瑞普利單抗治療肝癌(HCC)患者的Ib期臨床試驗(yàn)結(jié)果(試驗(yàn)代碼：NCT05149027)已于2023年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上發(fā)表，并在ASCO的線上會(huì)議上發(fā)布。

此為一項(xiàng)開放標(biāo)簽Ib期劑量擴(kuò)展研究，以評(píng)估HBM4003聯(lián)用特瑞普利單抗在晚期肝癌及其他實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)(PK)/藥效動(dòng)力學(xué)(PD)?特征及初步療效。

方法

• 經(jīng)治的晚期肝癌患者(n=28)在隊(duì)列1及隊(duì)列2中均接受porustobart 0.45mg/kg加特瑞普利單抗240mg每三週一次(Q3W)的治療。

• 隊(duì)列1招募既往抗VEGFR多激酶抑制劑治療失敗但未接受過抗PD-(L)1治療的患者(n=16);

• 隊(duì)列2招募既往抗PD-(L)1及抗VEGF(R)治療失敗的患者(n=12)。主要終點(diǎn)為根據(jù)RECIST1.1判定的客觀緩解率(ORR)。

  
  

  結(jié)果

  - 在隊(duì)列1中，15名接受治療腫瘤評(píng)估的患者的ORR和疾病控制率(DCR)分別為46.7%和73.3%。

  - 在對(duì)列2中，11名接受治療后腫瘤評(píng)估的患者的ORR和DCR分別為9.1%(根據(jù)mRECIST為18.2%)及54.5%。

  -?HBM4003聯(lián)用特瑞普利單抗在治療肝癌方面顯示出可接受的安全性。

  -?89.3%(25/28)的患者報(bào)告了治療相關(guān)不良事件(TRAEs)，其中?39.3%(11/28)的患者中報(bào)告了3級(jí)TRAEs。未報(bào)告4級(jí)或5級(jí)TRAEs。

  -?HBM4003聯(lián)用特瑞普利單抗顯示出良好的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)╱藥效動(dòng)力學(xué)（PD) 特征。

  
  

  ——CTLA-4靶點(diǎn)——

  其實(shí)外界或者我本人更為關(guān)心的是和鉑醫(yī)藥旗下的CTLA-4抗體（）HBM4003的研發(fā)進(jìn)展。（延伸：HBM4003是抗CTLA-4全人源單克隆重鏈抗體（HCAb），產(chǎn)生自和鉑醫(yī)藥特有的 Harbour Mice?平臺(tái)，是全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的全人源單克隆重鏈抗體。HBM4003顯示出增強(qiáng)的ADCC（抗體依賴的細(xì)胞毒性作用）活性，對(duì)腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)CTLA-4的Treg細(xì)胞具有極高的特異性。其強(qiáng)效的抗腫瘤作用、差異化的藥代動(dòng)力學(xué)特征和持久的藥效展現(xiàn)出良好的產(chǎn)品特性，這種新穎和差異化的作用機(jī)制使其具有提高治療效果并顯著降低藥物毒性的潛力。）
  

  HIMALAYA 研究再回顧，CTLA-4單抗兩種構(gòu)型帶來的機(jī)制爭議?一文中寫過的：
  

  Treme（IgG2亞型，弱ADCC效應(yīng)）與伊匹木單抗（IgG1亞型，強(qiáng)ADCC效應(yīng)）同期上臨床，伊匹木單抗早已經(jīng)上市，Treme卻一直未能單藥上市。直到在異質(zhì)性很高的肝癌領(lǐng)域取得突破。相較于伊匹木單抗宣傳的不僅在淋巴結(jié)內(nèi)解除CTLA-4靶點(diǎn)的免疫剎車作用，在腫瘤微環(huán)境中還能通過Fc段介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)去殺死具有免疫抑制作用，同樣表達(dá)CTLA-4靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。而理論上，Treme應(yīng)該是不具有清除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用的，能取得HCC的陽性結(jié)果，實(shí)屬不易，也對(duì)當(dāng)下CTLA-4靶點(diǎn)作用機(jī)制的爭議增加了話題。具體是否保留ADCC效應(yīng)，似乎施貴寶是堅(jiān)定派，旗下三款抗CTLA-4單抗，有一款是通過腫瘤微環(huán)境的酸性環(huán)境，設(shè)計(jì)成PH敏感型，F(xiàn)c段改造增強(qiáng)ADCC效應(yīng)的抗CTLA-4單抗。

  CTLA-4抗體在自身免疫疾病領(lǐng)域的市場前景及腫瘤適應(yīng)癥挖掘?一文寫過的：
  

  施貴寶除了已經(jīng)推動(dòng)的伊匹木單抗上市以外，已經(jīng)開始布局下一代腫瘤微環(huán)境中特異性激活的CTLA-4抗體，近期發(fā)表了基于PH控制的CTLA-4抗體，該抗體是對(duì)伊匹木單抗的進(jìn)一步改造，改造后抗體在酸性環(huán)境下具有較強(qiáng)的結(jié)合活性，而在中性環(huán)境中，其結(jié)合能力很大幅度降低。該抗體主要利用腫瘤中較低的PH激活抗體，從而避免抗體系統(tǒng)性的激活免疫系統(tǒng)，從而增加藥物的治療窗口，進(jìn)而提高治療效果的目的。

• 
  

  pH導(dǎo)向型CTLA-4抗體

  而查閱資料，發(fā)現(xiàn)施貴寶還在伊匹木單抗的基礎(chǔ)上開發(fā)出第二代產(chǎn)品，BMS-986249和BMS-986288，BMS-986288還進(jìn)行了去巖藻糖進(jìn)行ADCC增強(qiáng)，進(jìn)一步了對(duì)Treg細(xì)胞的清除能力，目前這兩款藥物已經(jīng)已經(jīng)進(jìn)入臨床。而本次發(fā)表的PH依賴型抗體，其僅在低PH下具有較強(qiáng)的結(jié)合能力，因此循環(huán)中在中性PH下理論上不會(huì)系統(tǒng)的激活免疫系統(tǒng)，因此可能會(huì)增加治療窗口，充分釋放效應(yīng)。

  以上內(nèi)容讀下來，你會(huì)發(fā)覺似乎都有理。我究竟站哪派。很明確的，你有經(jīng)歷再閱讀：

  黑色素淋巴結(jié)盆地局部輸送CTLA-4抗體，為CTLA-4抗體機(jī)制提供新證據(jù)
  

  這時(shí)候，如果還是停留在單靶點(diǎn)CTLA-4靶點(diǎn)爭議猶豫不決之際，好的方式是聚焦雙靶點(diǎn)方案的研發(fā)思路上。

  ——CTLA-4與PD-1的信號(hào)通路——

  抗CTLA-4和抗PD-1單抗聯(lián)合治療，有可能獲得更好的療效的原因來自于每種抗體以互補(bǔ)或協(xié)同的方式起作用。聯(lián)合方案可導(dǎo)致明顯的免疫學(xué)特征，如用不同的細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄效應(yīng)修飾T細(xì)胞和B細(xì)胞群。需要進(jìn)一步的機(jī)理研究，以使我們能夠預(yù)測患者的反應(yīng)和毒性。

  
  

• 
  

  CTLA-4和PD-1的檢查點(diǎn)通路及抗體的潛在作用機(jī)制
  

  （A）CTLA-4和PD-1途徑負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化

  TCR與MHC和抗原結(jié)合復(fù)合物的識(shí)別過程需要通過CD28傳遞共刺激第二信號(hào)以激活。CTLA-4是一種競爭性CD28同源物，與CD28配體CD80/86結(jié)合，阻止T細(xì)胞活化。CTLA-4還介導(dǎo)CD28配體CD80/86的細(xì)胞內(nèi)吞作用。PD-1與其配體PD-L1結(jié)合以負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化。CTLA-4和PD-1的表達(dá)上調(diào)皆依賴于TCR的激活。PD-1和CTLA-4的兩種途徑的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通過含有蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP-2）的磷酸酶Src同源區(qū)-2介導(dǎo)并抑制PI3K下游信號(hào)。此外，CTLA-4還與絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶PP2a相互作用，后者使AKT去磷酸化，進(jìn)一步抑制該途徑。

  （B）

  （1）抗CTLA-4通過抑制APC上的CTLA-4和CD80/CD86之間的相互作用來恢復(fù)T細(xì)胞活化。

  （2）抗CTLA-4可抑制CD28配體CD80/86通過CTLA-4介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。

  （3） 抗CTLA-4 IgG1抗體—伊匹木單抗，可通過其Fc段與免疫效應(yīng)細(xì)胞（NK細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞）上的FcγR結(jié)合，產(chǎn)生ADCC效應(yīng)，繼而造成高表達(dá)CTLA-4 T細(xì)胞亞群（例如Treg）的耗竭。

  （4） 抗PD-1通過抑制T細(xì)胞上的PD-1與PD-L1之間的相互作用來恢復(fù)T細(xì)胞活化（PD-L1可由腫瘤細(xì)胞和各種免疫細(xì)胞表達(dá)）。

  （5） 抗PD-1通過PD-1和CD28之間的相互作用恢復(fù)Tcell激活，這是兩種途徑的匯合點(diǎn)。

• 
  

  ?CTLA-4和PD-1信號(hào)通路及免疫途徑的比較

  CTLA-4主要作用于次級(jí)淋巴器官以誘導(dǎo)外周耐受；PD-1主要作用于外周組織，用于外周組織的長期免疫耐受。

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  ?抗PD-1或抗CTLA-4抗體單藥治療與聯(lián)合治療在直接對(duì)比研究中的潛在免疫變化

• 在介紹以上的PD-1和CTLA-4的雙阻斷帶來的免疫獲益以后，可以有效證實(shí)，為何O+Y在諸多實(shí)體瘤領(lǐng)域會(huì)帶來患者響應(yīng)人群數(shù)量增多及抗腫瘤活性增強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)。但O+Y本身的毒副反應(yīng)也限制了其在臨床的進(jìn)一步應(yīng)用。

  ——CTLA-4與PD-1抑制劑聯(lián)用的毒副反應(yīng)——

  聯(lián)用CTLA-4抑制劑，各級(jí)毒性發(fā)生率增加3倍左右，3-4級(jí)毒性發(fā)生提前、時(shí)間延長，尤其增加胃腸道毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)用EGFR-TKI/ALK-TKI，增加irAE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)較重的3-4級(jí)毒性，最常見的嚴(yán)重的irAE是肺毒性和肝臟毒性。聯(lián)用抗血管生成藥物，尤其TKIs，增加irAEs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是免疫相關(guān)性結(jié)腸炎、肝炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；容易出現(xiàn)較重的3-4級(jí)毒性。聯(lián)合放療，可能增加免疫相關(guān)性肺毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但整體以輕度肺炎的發(fā)生率為主。聯(lián)合化療，可能增加肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)（所有級(jí)別）。2019年10月一篇發(fā)表于《Front Pharmacol》上的一項(xiàng)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)表明，抗血管生成單克隆抗體(MAb)和酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)在與ICIS結(jié)合時(shí)都顯示出潛在的增加治療相關(guān)毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

• ?

  總體而言，與ICIs+單抗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件(AEs)的總發(fā)生率(44.5%)低于ICIs+TKIs(60.1%)。

• ?

  一項(xiàng)Meta分析（納入20項(xiàng)臨床研究，涵蓋2027名非小細(xì)胞肺癌患者）表明，與單用ICI治療相比，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放療增加了1-2級(jí)免疫相關(guān)或放射性肺炎的發(fā)病率。

• ?

  另一Meta分析（納入11項(xiàng)臨床研究，涵蓋7086例非小細(xì)胞肺癌患者）表明， ICIs聯(lián)合化療的所有級(jí)別肝炎的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)高于ICIs單藥治療組（RR：7.89，p = 0.044 vs. RR：6.94，p = 0.008）。

• ?

  聯(lián)用CTLA-4抑制劑，建議謹(jǐn)慎評(píng)估獲益與風(fēng)險(xiǎn)，再確定治療方案。使用EGFR-TKI/ALK-TKI，建議將靶向作為一線治療而非聯(lián)合用藥。聯(lián)用抗血管生成藥物，尤其TKIs，建議充分知情同意，用藥期間密切關(guān)注有無腹瀉、腹痛、大便帶血和粘液、發(fā)熱、乏力、食欲下降、早飽等癥狀，如有異常，及時(shí)做糞便、肝功能等相關(guān)檢查。聯(lián)合放療，建議用藥期間密切觀察有無咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱、胸痛等癥狀。如有異常，及時(shí)行血氧飽和度、胸部CT、肺功能相關(guān)檢查 。聯(lián)合化療，每次用藥前均復(fù)查肝功能。

  ——CTLA-4與PD-1雙抗的毒副反應(yīng)——

  布局PD-1/CTLA-4雙抗的企業(yè)眾多，進(jìn)展最快的是國內(nèi)的康方生物自研產(chǎn)品AK104，也即卡度尼利單抗，已經(jīng)國內(nèi)獲批上市。

  
  

• Tetrabody技術(shù)平臺(tái)

  
  

  該雙抗是基于康方生物的Tetrabody核心技術(shù)平臺(tái)，將康方自主研發(fā)的、已經(jīng)獲批上市的抗PD-1單抗（派安普利單抗）的全部結(jié)構(gòu)與授讓給默沙東的抗CTLA-4單抗（AK107、MK1308）的scFv片段結(jié)合，最終形成了可靶向PD-1和CTLA-4靶點(diǎn)的人源化四聚體雙特異性抗體—AK104。

  
  

  AK104作用機(jī)制如下：

  
  

  與正常組織和外周血細(xì)胞相比，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞共同表達(dá)PD-1和CTLA-4的水平要高得多，因此，抗PD-1/CTLA-4雙特異性抗體在腫瘤組織富集方面優(yōu)于正常組織將有助于提高療效和安全性。

  
  

  目前可用于聯(lián)合治療的抗PD-1和抗CTLA-4抗體，在應(yīng)用中，F(xiàn)c段所介導(dǎo)的ADCC、ADCP對(duì)療效和安全性的影響也是非常大的。

  
  

  此外，腫瘤微環(huán)境中活化的巨噬細(xì)胞通過分泌促炎細(xì)胞因子，如IL-6和IL-8，在介導(dǎo)免疫抑制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Fc段改造，旨在消除與FcγRs和C1q的結(jié)合，從而最大限度地減少淋巴細(xì)胞損失和巨噬細(xì)胞釋放抗體依賴性細(xì)胞因子，從而有效減少irAE和免疫治療中的不良預(yù)后。
  

  
  

  綜上可見，AK104的作用機(jī)制，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了腫瘤富集的優(yōu)勢(shì)。

  
  

  無獨(dú)有偶，阿斯利康的MEDI5752（PD-1/CTLA-4雙抗），在其機(jī)制介紹中，也提到了腫瘤富集的作用優(yōu)勢(shì)。2021年5月，阿斯利康在AACR官方期刊Cancer Discovery上發(fā)表了PD-1/CTLA-4雙抗作用機(jī)制的研究文章。

  
  

  
  

  ——總結(jié)——

  如果說腫瘤免疫1.0時(shí)代是如何更好的挖掘潛在的明星靶點(diǎn)，但基于創(chuàng)新藥的成功率極低，資本耐性有限。在腫瘤免疫2.0時(shí)代，更加強(qiáng)調(diào)已經(jīng)驗(yàn)證的成藥靶點(diǎn)的組合和新一代抗體技術(shù)的優(yōu)化設(shè)計(jì)，如何實(shí)現(xiàn)更好的效毒比。

• 單獨(dú)阻斷CTLA-4位點(diǎn)可能通過逃逸機(jī)制引起PD-1表達(dá)上調(diào)，而同時(shí)阻斷PD-1和CTLA-4可顯著改善這一現(xiàn)象，阻礙T細(xì)胞耗竭（圖A）

• 抗PD-1和抗CTLA-4的抗體可能在不同時(shí)間點(diǎn)阻斷同一T細(xì)胞或不同T細(xì)胞上信號(hào)通路，從而促進(jìn)T細(xì)胞的激活。其中CTLA-4阻斷主要發(fā)生在引流淋巴結(jié)，PD-1阻斷主要發(fā)生在腫瘤微環(huán)境（圖B、C）

• PD-1和CTLA-4的阻斷也可能同時(shí)發(fā)生在同一T細(xì)胞上，通過AKT/PI3K途徑加強(qiáng)T細(xì)胞的激活（圖D）

  
  

• -?Porustobart促進(jìn)了外周血中Treg細(xì)胞清除，以及CD4+和CD8+T細(xì)胞增 殖，驗(yàn)證了其作用機(jī)制。

• - ?隊(duì)列1中觀察到更大療效，這提示了在有效的Treg細(xì)胞清除的基礎(chǔ)上，更大的效應(yīng)T細(xì)胞群體有利于誘導(dǎo)更顯著的抗腫瘤活性。

• - ?隊(duì)列1和隊(duì)列2的PK并無明顯差異。?

  
  

  結(jié)論

• 
  

  Porustobart 0.45 mg/kg加特瑞普利單抗240 mg Q3W于晚期肝癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性及可接受的安全性。

• 截至2022年12月9日，28名患者接受了研究藥物治療。中位隨訪時(shí)間為3.6個(gè)月。?

• HBM4003聯(lián)用特瑞普利單抗顯示出良好的抗腫瘤活性。PFS或OS數(shù)據(jù)于截止日期尚未成熟。