免疫療法是一種治療惡性腫瘤的針對性方法，已展現(xiàn)出了巨大潛力，其原理為用自身免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細胞。免疫治療包括單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑、治療性抗體、細胞治療等，具有卓越的療效和創(chuàng)新性。以PD-1、PD-L1和CTLA-4為靶點的免疫檢查點抑制（ICI）療法被廣泛使用并取得成效后，癌癥治療的第三階段免疫療法已正式到來[1]。

然而在治療過程中，仍有相當一部分癌癥患者對ICI的治療沒有反應或產生耐藥性，因此科學家們一直致力于探索新的免疫靶點，其中就包括巨噬細胞靶點藥物。靶向巨噬細胞的潛在靶點較多，臨床上進展較快的主要靶點有：CSF-1R、CD47、CD40、巨噬細胞微環(huán)境趨化因子等[2]。

迄今為止，獲得FDA臨床試用批準的直接靶向巨噬細胞的藥物非常少，暫時未有相關產品上市。最近FDA批準了上海和譽生物醫(yī)藥科技有限公司（Abbisko Therapeutics Co., Ltd.，香港聯(lián)交所股票代碼：2256.HK）的ABSK021的I期研究，即高選擇性?CSF-1R 抑制劑，用于評估晚期實體瘤患者的安全性、耐受性和藥代動力學。

CSF-1R信號通路集落刺激因子-1（CSF-1），也稱巨噬細胞集落刺激因子，是導致各種炎癥性疾病的最常見的促炎細胞因子之一。其在骨關節(jié)炎、癌癥和其他自身免疫性疾病的發(fā)展和進展中具有顯著的作用[3]。CSF-1 通過與稱為集落刺激因子1 受體 (CSF-1R) 的受體結合發(fā)揮作用，也稱為 c-FMS，導致信號通路級聯(lián)，導致細胞增殖和分化。雖然?CSF-1R 似乎是 CSF-1 的唯一受體，但 IL-34 還結合受體蛋白-酪氨酸磷酸酶-ζ（RPTP-ζ）且配體的表達模式也不同[4]。

CSF-1R/c-FMS 在許多腫瘤中的巨噬細胞內過度表達，因此，已被用作有希望治療癌癥和炎癥性疾病的藥物靶標。一些 CSF-1R/c-FMS 抑制劑，如 ABT-869、Imatinib、AG013736、JNJ-40346527、PLX3397、DCC-3014 和 Ki20227 已用于研究治療這些疾病。

CSF-1R抑制劑通過與CSF-1R結合，防止來自身體的活躍細胞發(fā)出信號，從而阻礙了疾病的進展。近年來，科學家們已經基于此靶點探索出了一系列CSF-1R靶向藥物，相關產品的研究狀態(tài)多為臨床I期。

CSF-1R靶向藥物靶向CSF-1R的策略分為兩種。既可以用大分子抗體靶向其CSF-1配體，或CSF-1R受體，也可以設計小分子靶向激酶活性區(qū)域。臨床研究顯示，目前臨床上較為領先的是Roche的藥物Emactuzumab（RG7155），Pexidartinib（PLX-3397），F(xiàn)ivePrime的Cabiralizumab（FPA008，臨床II期，為當前進度最快），寶船生物的BC006 ，和譽醫(yī)藥ABSK021和海西新藥的C019199等。

RG-7155Emactuzumab是Roche研發(fā)的一款CSF-1R單克隆抗體，早先研究曾用Imatinib對此在腱鞘巨細胞瘤（TCGT）患者人群進行嘗試，但由于imatinib的CSF-1R的活性較弱，總體應答率較低，只有19%。但Roche的CSF-1R的抗體Emactuzumab具有極高的活性，臨床前的試驗也表明其能夠有效地抑制M2類型的巨噬細胞，促進T細胞活性的增加。同時在TCGT的臨床試驗中，也表現(xiàn)出積極的應答率86%（24/28）[5]。其中的兩例患者達到了完全緩解，進一步證明了CSF-1/CSF-1R信號通路的可靶向性。當然，Emactuzumab也存在一定副作用，主要包括面部水腫（眶周水腫）、乏力和瘙癢等[6]。

PLX-3397小分子CSF-1R的激酶抑制劑PLX-3397在TCGT患者人群中同樣表現(xiàn)出了優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，PLX-3397的ORR達到52%（12/23)?[7]。與PLX-3397相關的毒性主要包括疲勞、頭發(fā)顏色改變（74%）、惡心、味覺障礙、眶周水腫等。但目前研究還并未完全確定，究竟哪些毒性是與靶向CSF-1R直接相關的。盡管PLX-3397的選擇性不錯，報道的活性很高，它的PK也相當好，但其臨床試驗使用劑量高達1000 mg/天。也有部分專家懷疑其活性，或許可能沒有其被報道的高。與CSF-1R抗體的更高應答率、更小毒性相比，PLX-3397 的臨床患者有61%還需要通過減少劑量來降低毒性。

除了TCGT，CSF-1R單用在其它諸多實體瘤的臨床試驗也在開展中，但目前得到的初步數(shù)據(jù)并不是很積極，單用效果有限。CSF-1R 的靶向潛力更傾向聯(lián)合用藥，與IDO抑制劑的情況類似。CSF-1R 究竟能否達到IDO的聯(lián)用效果，還有待我們進一步的觀察與研究。

BC006BC006單抗是寶船生物研發(fā)的一種人源化單克隆抗體，主要作用于巨噬細胞系統(tǒng)表面的CSF-1R靶點。CSF-1R/CSF-1的結合，會使巨噬細胞分化。BC006通過阻斷CSF-1R信號通路來抑制巨噬細胞的變異，從而減少腫瘤環(huán)境中M2樣巨噬細胞數(shù)量，恢復巨噬細胞功能，產生抗腫瘤的作用。

目前，華西醫(yī)院正在進關于BC006的I 期臨床研究，是人類、開放標簽、探索性 I 期臨床研究中的第一個，包括劑量遞增 (Ia) 和劑量擴展 (Ib) 階段。旨在評價BC006在腱鞘巨細胞瘤（GCTTS）和其他晚期實體瘤中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。目前也有研究數(shù)據(jù)表明，BC006在特發(fā)性肺纖維化（IPF）的研究中，于動物模型上表現(xiàn)出顯著的藥效。作為國內首個CSF-1R抗體藥物，BC006有望通過調節(jié)巨噬細胞活性的藥理機制，解決多種實體瘤、血液腫瘤、骨關節(jié)疾病等疾病領域未能滿足的醫(yī)療需求，帶來新的機遇與發(fā)展。

C019199C019199是海西新藥自主研發(fā)的一款CSF-1R抑制劑，同時對VEGFR2也同樣具有抑制作用。在小鼠同種移植模型中，該藥顯示出對結腸癌、黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌等明顯的抗腫瘤活性，且與PD-1單抗聯(lián)用表現(xiàn)出了協(xié)同增效的效果。在國內獲批了臨床，目前正在進行I期臨床試驗（CTR20202045），用于治療結直腸癌、黑色素瘤、胰腺癌及腱鞘巨細胞瘤等。

ABSK021ABSK021是和譽醫(yī)藥獨立自主研發(fā)的一款全新的口服、高選擇性、高活性CSF-1R小分子抑制劑。通過調節(jié)腫瘤相關巨噬細胞及其它腦瘤免疫細胞，改變腫瘤微環(huán)境，解除腫瘤免疫抑制，產生良好的抑瘤功能。初步臨床數(shù)據(jù)顯示，ABSK021具有良好的耐受性、藥代動力學特性及對靶點的有效抑制。

ABSK021也是首個由中國公司獨立研發(fā)并推進臨床的CSF-1R抑制劑，此前已在美國完成臨床1a期劑量爬坡試驗，并展現(xiàn)出良好的安全性及PK/PD特性（NCT04192344）。

FPA008Cabiralizumab（FPA008）是FivePrime（于2021年被安進公司收購）研發(fā)的抗CSF-1R抗體，可導致腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的耗竭，而PD-1耐藥的一種可能是腫瘤微環(huán)境中存在類似TAM這些免疫抑制機理。所以通過抑制CSF1R進一步解除腫瘤免疫抑制，有一定理論依據(jù)。臨床前研究顯示，CSF-1R和PD-1抑制劑存在協(xié)同作用。

目前有關于FPA008的Ⅱ期臨床試驗正在進行中，探討Cabiralizumab、Nivolumab聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌的療效，是目前靶向CSF-1R藥物研發(fā)進度最領先的。實驗中的化療藥物包括紫杉醇、吉西他濱、伊立替康脂質體注射液或FOLFIRINOX方案。該研究計劃入組160例患者，主要研究終點是無進展生存期(NCT03336216)。

總結

CSF-1R作為腫瘤免疫治療的免疫治療靶點，通過調控TAMs在腫瘤微環(huán)境中的作用參與實體腫瘤的發(fā)生。根據(jù)目前的研究進程，CSF-1R在抗腫瘤免疫反應中具有良好的前景，不僅采用單藥治療，還包括免疫治療、化療或靶向治療聯(lián)合治療。雖然截止目前暫無被批準上市的CSF-1R靶向抗體藥物，但仍有理由相信，未來的研究中我們將獲取更加積極全面的臨床數(shù)據(jù)，達到有效提升治療效果的目的，為更多癌癥患者提供新的治療選擇，新的治療可能。