有著“癌王”之稱的胰腺癌，免疫依然難有突破，目前依然是化療主導(dǎo)系統(tǒng)治療格局。今年ESMO中有關(guān)晚期胰腺癌一線系統(tǒng)治療，不同的化療方案之間也有對(duì)比，特整理如下，以方便自己更合理的設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案和增加拜訪自信的同時(shí)，以饗讀者。

——2023 ESMO——

2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)已于10月20日-24日（中歐夏令時(shí)間CEST）在西班牙馬德里召開(kāi)。ESMO大會(huì)涵蓋基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究以及最新臨床研究進(jìn)展，將為臨床實(shí)踐、多學(xué)科討論等提供廣闊、卓越的學(xué)術(shù)平臺(tái)。

有著“癌王”之稱的胰腺癌領(lǐng)域是一直關(guān)注的疾病領(lǐng)域，在化療和靶向治療時(shí)代，相關(guān)治療藥物研究進(jìn)展緩慢，免疫治療時(shí)代也迎來(lái)諸多研究的失利，與胰腺癌的強(qiáng)結(jié)締環(huán)境及免疫抑制微環(huán)境是密不可分的。多靶點(diǎn)、多藥物、多手段聯(lián)合逐步成為胰腺癌治療的新方向。

AG

（白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱）?vs.?

mFOLFIRINOX

（奧沙利鉑+伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）?或

S-IROX

（S-1+伊立替康+奧沙利鉑）治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性胰腺癌（JCOG1611，GENERATE）：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、三臂、II/III期研究

背景 白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱和mFOLFIRINOX都是體能狀態(tài)好的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者一線治療的推薦方案。S-IROX（S-1+伊立替康+奧沙利鉑）在這類患者的Ib期研究展示出一定的活性。因此，我們?cè)噲D直接評(píng)估這三種治療方案的療效和安全性。

方法 這項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的II/III期試驗(yàn)在日本的45個(gè)中心進(jìn)行。符合條件的患者年齡為20-75歲，ECOG PS為0或1，病理證實(shí)為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性胰腺癌。

患者被隨機(jī)分配（1:1:1）為三組，分別在第1、8、15天每4周接受一次白蛋白紫杉醇（125 mg/m2）加吉西他濱（1000 mg/m2）、改良FOLFIRINOX（奧沙利鉑85 mg/m2、伊立替康150 mg/m2、亞葉酸200 mg/m2和氟尿嘧啶2400 mg/m2，D1-3，Q2W）或S-IROX（奧沙利鉑85 mg/m2，伊立替康150 mg/m2和S-1 80 mg/m2/天，第1-7天，Q2W）。III期研究的主要終點(diǎn)是總生存期（OS）。

結(jié)果： 在2019年4月至2023年3月期間，共有527名患者入選，并在2023年3月原定的中期分析中對(duì)426名患者進(jìn)行了分析。

nab-紫杉醇聯(lián)合吉西他濱組的中位總生存期為

17.1個(gè)月

，mFOLFIRINOX組為

14.0個(gè)月

（HR 1.31，95%CI 0.97-1.77），S-IROX組為

13.6個(gè)月

，HR 1.35，95%CI 1.00-1.82）。鑒于在最終分析中，mFOLFIRINOX組獲得優(yōu)勢(shì)的預(yù)測(cè)概率為0.73%，S-IROX組為0.48%。因此，該研究因無(wú)效而終止。

最常見(jiàn)的3-4級(jí)非血液學(xué)毒性為厭食癥，在mFOLFIRINOX（23.3%）和S-IROX（27.5%）組中比nab-紫杉醇加吉西他濱組（5.0%）更常見(jiàn)。

結(jié)論：

與mFOLFIRINOX或S-IROX相比，建議將白蛋白紫杉醇加吉西他濱作為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性胰腺癌癥患者的一線治療

。

臨床試驗(yàn)鑒定：jRCTs031190009。

為何說(shuō)“神仙打架”，實(shí)在是不同的化療藥物的組合之間的直接對(duì)比，還是需要勇氣的。畢竟一線治療中，無(wú)論是AG還是mFOLFIRINOX，都已經(jīng)是各種指南中推薦的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性胰腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)方案。而S-1在東亞人群胃腸道中的應(yīng)用要高于國(guó)際上其他國(guó)家，以S-1為基礎(chǔ)的化療方案在日本多中心中進(jìn)行研究探索，最終還是沒(méi)有挑戰(zhàn)成功目前的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。而其實(shí)，也有一項(xiàng)III期研究的異軍突起，曾經(jīng)挑戰(zhàn)過(guò)AG。而AG和mFOLFIRINOX還不曾直接對(duì)比過(guò)。

2023ASCO丨NAPOLI-3研究

目前脂質(zhì)體伊立替康獲批適應(yīng)癥還是胰腺癌二線，而在已經(jīng)落幕的2023年ASCO 大會(huì)上。在肝膽胰領(lǐng)域，

NAPOLI-3研究

入選了本次大會(huì)的Oral。脂質(zhì)體伊利替康為主的化療方案，能否為“癌王”之稱的胰腺癌晚期一線系統(tǒng)治療格局帶來(lái)新的突破？

研究背景：

在吉西他濱為主的化療治療進(jìn)展后，脂質(zhì)體伊立替康+5-氟尿嘧啶/亞葉酸（5-FU/LV）在美國(guó)和歐洲被批準(zhǔn)用于mPDAC的后續(xù)治療。

一項(xiàng)1/2期研究（NCT02551991）證明，接受一線脂質(zhì)體伊立替康50 mg/m2+5-FU 2400 mg/m2+LV 400 mg/m2+奧沙利鉑60 mg/m2治療的mPAC患者具有良好的抗腫瘤活性（NALIRIFOX）。

在這里，我們介紹了NAPOLI 3（NCT04083235）的研究結(jié)果，這是一項(xiàng)NALIRIFOX對(duì)比Gem+NabP（白蛋白紫杉醇125 mg/m2+吉西他濱1000?mg/m2）一線治療mPDAC患者療效和安全性的隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、III期臨床研究。

研究方法：

經(jīng)組織病理學(xué)/細(xì)胞學(xué)證實(shí)未經(jīng)治療的符合條件的mPDAC患者隨機(jī)（1:1；按?ECOG PS 0/1、地區(qū)、肝轉(zhuǎn)移的存在/不存在）分組，分別接受以下治療：

NALIFIROX

（脂質(zhì)體伊立替康?50 mg/m2?+?5-氟尿嘧啶?2400 mg/m2?+亞葉酸鈣?400 mg/m2?+奧沙利鉑?60 mg/m2，28天為1個(gè)周期的第1天和第15天給藥）

Gem+NabP

（吉西他濱?1000 mg/m2+白蛋白結(jié)合型紫杉醇?125 mg/m2，28天為1個(gè)周期的第1、8和第15天給藥）

主要終點(diǎn)是總生存期（OS）；次要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總有效率（ORR）和安全性。

當(dāng)使用整體單側(cè)顯著性水平為0.025的分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)觀察到至少543個(gè)事件時(shí)，對(duì)OS進(jìn)行評(píng)估。

研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果：

770名患者（NALIRIFOX，n=383；Gem+NabP，n=387）被納入?；€特征在兩組之間是平衡的。在16.1個(gè)月的中位隨訪中，發(fā)生了544起事件。

mOS(NALIRIFOX組?Vs.?Gem+NabP組)：11.1個(gè)月?Vs.?9.2個(gè)月

中位PFS分別為7.4個(gè)月和5.6個(gè)月

ORR(95%Cl),%:?NALIRIFOX 41.8(36.8-46.9)?vs.?Gem+NabP?36.2（31.4-41.2）

接受NALIRIFOX和Gem+NabP治療的患者的中位（95%置信區(qū)間）反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DCR)分別為7.3（5.8–7.6）和5.0（3.8–5.6）個(gè)月

至少10%接受NALIRIFOX與Gem+NabP治療的患者出現(xiàn)3/4級(jí)治療突發(fā)不良事件，包括腹瀉（20.3%vs 4.5%）、惡心（11.9%vs 2.6%）、低鉀血癥（15.1%vs 4.0%）、貧血（10.5%vs 17.4%）和中性粒細(xì)胞減少癥（14.1%vs 24.5%）。

研究結(jié)論：

在一線治療mPDAC患者中，與Gem+NabP相比，NALIRIFOX在OS和PFS方面表現(xiàn)出有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。NALIRIFOX的安全性與Gem+NabP組的安全性一致，總體上是可控的。

個(gè)人延申討論

mPDAC一線治療化療方案

對(duì)照組選擇

比較好奇的一點(diǎn)，NALIRIFOX化療方案應(yīng)該對(duì)比的是FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX方案，畢竟方案最大的不同主要是伊立替康劑型的不同。但NALIRIFOX化療方案選擇的對(duì)照組是吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇（AG）化療方案。不過(guò)，畢竟AG化療方案也是目前國(guó)際公認(rèn)的mPDAC一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案，不再過(guò)度引申，畢竟試驗(yàn)成功不容易。

與FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX方案的不同

NALIRIFOX方案采用的是脂質(zhì)體伊立替康，奧沙利鉑也進(jìn)行了減量，是為了減少毒副作用，并期望脂質(zhì)體伊利替康的替換，能夠提升療效。

毒性比較

血液毒性方面，3-4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少，NALIRIFOX組明顯低于AG組 非血液學(xué)方面，腹瀉、惡心、嘔吐、低鉀血癥，NALIRIFOX組明顯高于AG組，尤其是腹瀉的發(fā)生率。

結(jié)合前面匯總的OS獲益，無(wú)論是整體，還是各個(gè)亞組分析，NALIRIFOX組明顯高于AG組，也是為mPDAC一線患者提供了一個(gè)新的治療選擇。

2023?ESMO

NALIRIFOX與白蛋白紫杉醇+吉西他濱一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（mPDAC）患者健康相關(guān)生活質(zhì)量的對(duì)比：NAPOLI 3試驗(yàn)的EORTC QLQ-C30結(jié)果?（1619P）

背景： NAPOLI 3期試驗(yàn)（NCT04083235）納入了770名隨機(jī)分組（1：1）接受脂質(zhì)體伊立替康+5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+奧沙利鉑（NALIRIFOX）或白蛋白紫杉醇+吉西他濱（Gem+NabP）的轉(zhuǎn)移性胰腺癌（mPDAC）患者，每28天為一個(gè)治療周期。正如先前報(bào)道的，隨訪中位數(shù)為16.1個(gè)月時(shí)，NALIRIFOX在總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期方面與Gem+NabP相比，實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的改善。在此，我們報(bào)告了NAPOLI 3研究中的EORTC QLQ-C30結(jié)果。

方法： EORTC QLQ-C30在基線、每個(gè)28天治療周期的第1天和治療結(jié)束時(shí)完成。采用

重復(fù)測(cè)量的混合效應(yīng)（MMRM）模型

描述治療組之間隨時(shí)間演變的總體健康狀態(tài)（GHS）。

至明確惡化時(shí)間（TUDD）

定義為從隨機(jī)分組至首次QLQ-C30得分下降10分的時(shí)間，不包括未來(lái)QLQ-C30得分提升10分以上或由于不能繼續(xù)治療的患者數(shù)據(jù)。（Time until definitive deterioration (TUDD) was defined as the time be- tween randomization and first occurrence of a decrease ≥10 points in QLQ-C30 score without further improvement of ≥10 points or further data due to discontinuation.原文如此，不知道翻譯的是否正確，如果錯(cuò)誤，還請(qǐng)知曉如何翻譯的朋友后臺(tái)留言勘誤）

結(jié)果： 基線時(shí)的平均GHS分?jǐn)?shù)在治療組之間相似（NALIRIFOX 62.1；Gem+NabP 61.2）；從第16周開(kāi)始，NALIRIFOX組的GHS分?jǐn)?shù)相對(duì)于Gem+NabP組呈現(xiàn)改善的趨勢(shì)。NALIRIFOX組的GHS的中位TUDD為15.7個(gè)月，Gem+NabP組為12.2個(gè)月（分層Cox危險(xiǎn)比0.74 [95%置信區(qū)間：0.53-1.04]；nominal p值為0.08）。在6個(gè)月時(shí)，NALIRIFOX組和Gem+NabP組的患者中，分別有26.4%和31.7%經(jīng)歷了GHS的明確惡化。接受NALIRIFOX治療的患者相比于接受Gem+NabP治療的患者，在physical、role和情緒功能、疼痛、呼吸困難和便秘的TUDD上較長(zhǎng)，nominal?p值≤0.05。

結(jié)論： 與Gem+NabP相比，NALIRIFOX與EORTC QLQ-C30多個(gè)亞尺度的GHS得分改善趨勢(shì)和更長(zhǎng)的TUDD相關(guān)。然而，由于缺失評(píng)估的數(shù)量，這些結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。

二線Nal-IRI/5-FU/FA治療轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者成功的預(yù)測(cè)因素（AIO-PAK-0216）（1624P）

背景： 伊立替康脂質(zhì)體/5-FU/葉酸酸（Nal-IRI/5-FU/FA）可提高一線使用吉西他濱為基礎(chǔ)化療治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性PDAC患者的生存率。但還沒(méi)有很好地定義，哪些參數(shù)可以預(yù)測(cè)二線治療的療效。

方法： 在這項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)中，151名局部晚期或轉(zhuǎn)移性PDAC患者在接受吉西他濱+白蛋白紫杉醇治療失敗后，接受每?jī)芍芤淮蔚腘al-IRI/5-FU/FA（70 mg/m2、2400 mg/m2、400 mg/m2）治療。主要終點(diǎn)是二線治療（TTF2）的治療失敗時(shí)間。次要終點(diǎn)是總生存率（OS）和生活質(zhì)量。為了評(píng)估一線治療的影響，將pts分為三組：TTF1低、-中和-高。對(duì)TTF1低和TTF1高隊(duì)列以及綜合潛在預(yù)測(cè)因素進(jìn)行了比較分析。

結(jié)果： 146名（97%）患者至少接受了一劑藥物治療。二線治療的中位治療持續(xù)時(shí)間為3.71[95%CI:2.50，4.11]個(gè)月，其中28.3%在6 m后接受治療。表中總結(jié)了TTF1低（120 ≤d，n=50）和TTF1高（≥210 d，n=49）隊(duì)列的分析以及TTF2的預(yù)測(cè)因素。

結(jié)論： 一線治療的持續(xù)時(shí)間、療效或劑量與二線治療的成功無(wú)關(guān)。顯著的預(yù)測(cè)因素是CA19-9水平和白細(xì)胞，它們與TTF2和OS相關(guān)。在二線治療期間，CA19-9反應(yīng)和疼痛減輕表明治療的益處。

臨床試驗(yàn)鑒定：EudraCT 2016-005147-17。 負(fù)責(zé)研究的法人實(shí)體：AIO Studien gGmbH。